张晓实教授畅聊免疫治疗联合靶向: 将为黑色素瘤患者带来哪些获益？

恶性黑色素瘤，简称恶黑，在西方国家具有较高的发病率及死亡率，美国每年约7~8万新发病例，1万例死亡病例。在我国，虽然发病率不高，每年约为2万新发病例，但却以每年3%~5%的速度增长，已成为所有恶性肿瘤中发病率增长最快的一种，不容忽视。

早期恶性黑色素瘤可通过外科切除的方式治愈并获得较长的生存，5年生存率高达90%以上。而晚期恶性黑色素瘤5年生存率大幅下降至5%左右，过去几十年里，几乎没有任何有效对抗的方法。即便是标准的达卡巴嗪及替莫唑胺化疗方案，有效反应率低，中位生存时间不足一年。

直到以BRAF突变为靶点的BRAF抑制剂出现，随后PD-1免疫检查点抑制剂陆续获批，我国的黑色素瘤治疗也进入了靶向和免疫治疗时代，给我国晚期黑色素瘤患者带来新的希望。

最近黑色素瘤领域又爆新进展，IMspire 150试验成功，维莫非尼与考比替尼联合阿替利珠单抗可显著延长BRAF突变晚期黑色素瘤患者无进展生存期，延缓耐药。

值此之际，咚咚采访了中山大学附属肿瘤医院的张晓实教授，张教授简要的介绍了IMspire150临床试验相关数据与临床价值。

1.咚咚：IMspire 150研究率先采用维莫非尼和考比替尼联合阿替利珠单抗治疗晚期黑色素瘤并取得成功，此联合疗法为PD-L1联合靶向治疗这种治疗方式一个非常大胆的尝试，请问主任，是基于什么原因促使临床工作者开展IMspire 150联合疗法的临床？

张晓实教授：首先，维莫非尼联合考比替尼是治疗BRAF突变的恶性黑色素瘤的一个标准方案，有效率为50%～70%，疾病控制率可以达到95%以上，是非常不错的。与其他的靶向药一样，此靶向治疗方案也会面临耐药，耐药后的治疗手段有限。所以，如何延长此高效的疗法的用药时间，是一个亟待解决的医学难点。

另外，从其他临床研究中可以看到，放疗、化疗、靶向药与PD-1/L1联合可以增强疗效。药物引起肿瘤细胞炎性坏死，细胞内容物的释放进而激活免疫反应，加上免疫药物，可能有正向协同的效果。或还可能通过调节肿瘤免疫微环境，将“冷肿瘤”变为 “热肿瘤”，有利于免疫细胞发挥作用。

因此，医学工作者们大胆的尝试并开展了IMspire 150联合疗法的临床试验，可喜的是，获得了不错的结果。

2.咚咚：除了IMspire 150的联合疗法临床，之前还有KEYNOTE-022研究，但研究没有达到主要研究终点，为何与之类似的IMspire 150研究却有PFS上的延长？

张晓实教授：从已公布的研究结果看来，KEYNOTE-022试验中达拉非尼联合曲美替尼和帕博利珠单抗对照达拉非尼曲美替尼，治疗组和对照组的PFS和OS并没有显著差异，研究没有达到主要研究终点。

这可能是KEYNOTE-022研究的患者人群不够多，实验组与对照组各60人，而IMspire 150实验组与对照组各有256和258人。

另外两个试验用的免疫检查点药物也有不同，KEYNOTE-022研究中用的帕博利珠单抗是PD-1类，而IMspire 150试验中用的阿替利珠单抗属于PD-L1类。这些都可能是两个试验不同结局的原因。

当然，这些都还只是猜测，真的的原因还需要更多的基础研究与临床研究来证明，我相信随着随访时间的延长，联合疗法应该会有更多发现。

3.咚咚：从数据上看，联合疗法并没有提高客观缓解率，但提高了PFS与DOR。我们该怎么理解联合PD-L1带来的疗效提升和获益？

张晓实教授：必须强调一点，针对BRAF突变的靶向治疗已经拥有很高的客观缓解率，想再提高，是非常难的。联合疗法的目的，是延缓耐药的发生。

我们可以看到，在IMspire 150研究中，阿替利珠单抗的加入延缓了耐药的发生。

联合组与靶向组相比，研究者评估的PFS相比对照组的中位10.6个月，显著提升至15.1个月，降低疾病复发风险22%；联合组的中位缓解持续时间（DOR）达到21.0个月，长于对照组的12.6个月。

但也看到，两组的客观缓解率相似（66.3% vs 65%），相比之下的确没有提高。这说明阿替利珠单抗的确在一定程度延缓了靶向药物耐药的发生。客观缓解率不变，但PFS与DOR的延长，提示有效的患者用药时间更长了，而没有效的患者依旧没效，如何筛选出有效的患者是今后临床工作的一个重点。

4.咚咚：IMspire 150在实验设计上，在治疗初始阶段设计了为期28天的靶向治疗导入期，而先前所有联合治疗试验均设计为所有药物同时开始治疗。这是为何？

张晓实教授：不同于其他联合治疗试验的设计，IMspire 150试验在治疗初始阶段设计了为期28天的靶向治疗导入期，从第二个28天周期开始加入阿替利珠单抗(A)开始联合治疗；而先前所有联合治疗试验均设计为所有药物同时开始治疗。

这样设计有2个方面的考虑：

其一，毕竟是三种药物的联合治疗，剂量控制与毒副作用管理都非常重要，前28天的靶向治疗导入期可以探索合适患者的用药剂量，把毒副作用控制在可耐受的层次，为后续的免疫药加入做充分的准备。如果没有这28天的导入期，直接开始联合疗法，如果出现毒副反应，都不知道是靶向药导致，还是免疫药导致，就非常棘手了。

其二，利用靶向治疗提前杀死部分肿瘤细胞，让部分肿瘤细胞炎性坏死，释放大量肿瘤抗原，能更好的方便后续免疫细胞识别肿瘤细胞，提高免疫治疗效果。另外，也许能提前改善肿瘤细胞免疫微观环境，提升免疫疗效。

5.咚咚：根据您的经验，靶向治疗和免疫治疗联合治疗的模式在临床实践中是否有应用的空间和价值？

张晓实教授：目前对于晚期恶性黑色素瘤，除了靶向免疫联合，双免疫联合5年生存率高达到52%，数据也非常不错。IMspire 150研究5年的随访数据还不得而知，需要后续长期的回访。

但需要指明的是，中国与西方黑色素瘤存在差异，西方黑色素瘤主要是由于阳光暴露所致，主要为头颈躯干黑色素瘤，肿瘤突变负荷比较高，而中国黑色素瘤主要起源于慢性损伤，肢端型黑色素瘤，或者是来自黏膜的黑色素瘤居多，肿瘤突变负荷比较低，免疫原性比较差，所以西方人免疫治疗黑色素瘤的经验难以直接照搬到中国人群。

靶向药物是治疗黑色素瘤的主要手段之一，但不论单靶还是双靶都不可避免的会发生耐药，因此非常有必要探索新的联合治疗模式以进一步改善疗效。

我们希望结合BRAF靶向药起效快ORR高以及免疫治疗起效后疗效持久的优点，而IMspire 150研究的阳性结果，提示靶向和免疫联合的疗法是晚期黑色素瘤治疗的方向之一，当然临床也需要探索更适合中国患者靶向和免疫联合方案，但在临床上广泛使用三联疗法存在的问题是价格太过昂贵，目前只有维莫非尼是在医保里面，我们也在尝试维莫非尼单药联合免疫的治疗方案，患者也有不错的临床获益。整体的有效率和PFS都得到了显著提升，当然还需要更多的临床实践支持。未来希望更多的黑色素瘤药物能加入医保，为患者带来更多希望。

本文转自：咚咚癌友圈