强“艾”出征 再创新篇｜ 阿帕替尼晚期肝细胞癌二线治疗适应症正式获批！

据国家药品监督管理局（NMPA）官网最新公示，12月30日，由我国自主研发的国家1.1类新药——甲磺酸阿帕替尼片（艾坦®）肝癌适应症上市申请的办理状态已更新为“审批完毕-待制证”，这意味着阿帕替尼的新适应症已经获得批准，此次获批适应症为：用于既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌患者 ，这也是阿帕替尼继2014年上市获批用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者后获批的又一新适应症。

作为国家“十一五”、“十二五”重大新药创制专项重点产品，阿帕替尼于2014年震撼问世，荣耀成为全球第一个在晚期胃癌被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，被认为是我国在肿瘤治疗领域创新发展的重大突破之一。

闪耀登场后的阿帕替尼并没有停止创新探索的步伐，上市7年间，在肝癌、肺癌、食管癌、妇瘤等16个癌种领域进行了诸多有效性探索，并屡获殊荣，在此次获批新适应症的肝癌领域，相关研究更是两次入选ASCO年会，代表着中国自主研发的创新药在国际舞台大放异彩。事实上，在肝癌适应症正式获批前，阿帕替尼已被《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南》2020版以1A类证据、Ⅰ级专家推荐纳入晚期肝细胞癌（HCC）二线治疗，为我国患者增加了治疗选择。

“中国原研之光”惠及我国肝癌患者，阿帕替尼继胃癌适应症后再下一城

既往，对于一线治疗失败后的晚期HCC患者，二线的临床治疗选择有限，且患者的生存时间有待提升，临床亟需更加有效的治疗手段。同时，不容忽视的是，肝癌存在明显异质性，我国肝癌患者的预后显著有别于欧美国家患者，表现为预后更差、更加难治，能拥有属于国人自己的治疗选择无疑是我国患者的福音。

在这样的背景之下，被喻为“中国原研之光”的小分子抗血管生成靶向药物——阿帕替尼梅开二度，再登高峰，以其一贯的强者风范为晚期HCC患者带来了生存期突破，重磅获批晚期HCC二线治疗适应症，为我国晚期HCC二线治疗再添利器，再次成为原创治疗选择，再次成为“中国智造”造福国人的良好例证。

突破晚期HCC二线治疗困局，AHELP研究奠定阿帕替尼肝癌二线治疗新标准地位

阿帕替尼肝癌二线治疗适应症的正式获批主要是基于新近公布的III期注册临床研究——AHELP研究结果。这一III期临床研究由南京金陵医院秦叔逵教授牵头，联合全国31家肿瘤中心共同开展，共纳入了393例既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期HCC患者。研究将患者按2：1的比例，随机分为两组，分别接受阿帕替尼（750 mg，QD）和安慰剂（750 mg，QD）治疗，连续给药，28天为一个治疗周期。

结果显示，阿帕替尼治疗不仅具有较高的客观有效率，且获得明显的生存获益。与安慰剂相比，阿帕替尼可显著延长患者的mOS（8.7个月对6.8个月）和mPFS（4.5个月对1.9个月），明显增加ORR（10.7%对1.5%）。在安全性方面，阿帕替尼的安全性可控，患者对阿帕替尼的耐受性良好，与既往阿帕替尼的临床研究和实践相比，未出现新的安全性问题。

除外研究本身的数据，AHELP研究的患者人群基线特征也特别值得关注。与国际上其他二线治疗HCC的研究相比，AHELP研究入组的患者在基线时，病期更晚、病情更为复杂，HBV阳性比例高达80%以上，AFP水平>400 µg/L的患者超过50%，多数患者都存在远处转移和血管侵犯，将近1/5的患者接受过二、三线治疗。毋庸置疑，AHELP研究的开展为我国晚期肝癌患者应用阿帕替尼提供了高级别循证医学证据，同时，也为国际肝癌二线系统治疗带来了借鉴，对于整个肝癌治疗领域具有重要的科学意义。

也正是如此，AHELP研究的最终数据受邀在今年的ASCO年会口头报告专场重磅发布，在中国的3个肝癌研究口头报告中独占一席，得到了领域内专家学者高度关注，可以说是“中国原创与中国智造”闪耀国际舞台。AHELP研究振奋人心的数据直接推动了领域内指南的更新，在今年最新版《CSCO原发性肝癌诊疗指南》中，阿帕替尼单药被正式纳入二线治疗推荐，推荐级别为Ⅰ级，证据级别为1A类，以其“强者恒强”的姿态突破晚期HCC二线治疗困局，不仅为我国广大的肝癌患者提供了属于国人自己的治疗方案，为进一步改善患者临床预后贡献来自中国原研的力量，同时也是国际肝癌治疗领域再次奏响了中国创新药的华章。

勇攀高峰无止境，阿帕替尼携手免疫及介入治疗进军肝癌前线，将大有可为

基于抗血管生成在肝癌治疗的重要作用，研究者对阿帕替尼的探索并没有局限于单药在二线及以上的治疗，阿帕替尼联合免疫治疗、介入治疗的探索也在有条不紊地进行中，有望提线用于肝癌一线治疗。

抗血管生成与免疫治疗联合可协同增效，成为肿瘤领域最热门的的联合研究热点。在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的RESCUE研究即探索了阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（双艾方案）治疗晚期HCC的疗效与安全性。该研究共分析190例晚期HCC患者的结果显示，在有效性方面，双艾方案一线治疗组的ORR高达46%，TTR仅1.9个月，1年OS率高达75%，中位OS达20.3个月，而二线治疗组的中位OS虽未达到，但预计将超过20个月。

值得期待的是，目前由南京金陵医院秦叔逵教授牵头开展的阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的III期临床研究正在进行当中。据了解，这项研究在中国、美国和欧洲同步启动，预计纳入510例患者，研究主要终点为OS和PFS。双艾方案是否能在晚期HCC一线治疗中为患者带来更多的获益，期待最终结果的公布。

除与治疗新星免疫治疗的联合外，阿帕替尼与TACE联合治疗用于肝癌的探索也显示了令人鼓舞的结果。一项纳入我国18项RCT、5项病例对照研究，共1342例中晚期HCC患者的荟萃分析显示，与仅接受TACE治疗的患者相比，阿帕替尼联合TACE治疗者半年及1年生存率以及DCR、ORR明显提高，疾病进展率显著降低。从机制上理解，TACE术后肿瘤在乏氧状态下产生血管内皮生长因子促进血管新生，而阿帕替尼抑制血管生成，与TACE联合正好可以起到协同作用。

由此可见，联合治疗为阿帕替尼的临床应用打开更广阔的前景，其有望在更前线为中晚期HCC患者带去更多的治疗选择，造福更多的肝癌患者，无疑未来值得期待。

小结

回望来时路，从上市之初开始，阿帕替尼在肝癌领域的应用即备受期待。此次阿帕替尼基于AHELP研究的重磅结果正式获批晚期HCC二线治疗，可谓是众望所归。而展望未来，双艾方案将持续为阿帕替尼在肝癌领域的应用蓄力，通过强强联合，在更加前线为肝癌患者斩获更多的获益。

总结当下，目前，阿帕替尼以其“强者风范”，在我国两大特色癌种——胃癌与肝癌的治疗中占据了重要席位，为我国广大的患者带去属于“中国智造”的治疗选择，推动肿瘤防治临床与科研事业发展的同时，强力展现了源自于恒瑞医药作为民族企业的责任与担当。再放眼国际，阿帕替尼代表着中国原研力量，携手中国学者、中国原创研究，不断为全球抗肿瘤事业贡献来自中国的经验与数据。

但这绝不是终点，未来阿帕替尼将继续携手领域内研究者，深耕肿瘤领域，在涵盖更多癌种的抗肿瘤事业中展示更加强劲的“中国力量”！