第一三共/阿斯利康重磅ADC在中国上市申请被纳入优先审评速递，二线治疗乳腺癌

2021年5月5日，第一三共和阿斯利康的联合开发推广抗体偶联药物Trastuzumab deruxtecan（T-DXd，又称DS-8201）被中国国家药监局药品审评中心（CDE）纳入优先审批，用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者，此前在2022年4月12日获得CDE授予的突破性治疗认定（BTD）。CDE授予的突破性治疗认定（BTD）旨在加速用于治疗严重疾病和解决显著未满足医疗需求的潜在新药的开发，新药需展示出令人鼓舞的初步临床结果，与现有药物相比，具有更显著临床优势。 

• DXd是一种由第一三共和阿斯利康联合开发的新型抗HER2靶向抗体偶联药物（ADC），由人源化抗HER2 lgG1抗体、可裂解的四肽连接子和拓扑异构酶I抑制剂（喜树碱衍生物DXd）组成，具备精准靶向和高效低毒的双重优势。第一三共（中国）提交的上市申请已于2022年3月18日被中国国家药监局药品审评中心（CDE）受理，此次上市申请是基于大型临床III期研究DESTINY-Breast03在2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上公布的关键性数据¹。该数据也在2022年3月发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上，也是T-DXd的相关研究结果第五次刊登在《新英格兰医学杂志》。

第一三共（中国）开发总部总经理绪方恒晖博士表示：“乳腺癌是中国女性发病率最高的恶性肿瘤，T-DXd填补HER2阳性晚期未被满足的治疗需求，将为中国HER2阳性乳腺癌患者开创新的治疗局面。第一三共凭借原研独创的DXd技术优势，通过独特的连接子技术将载药靶向精准传递到癌细胞组织，为患者带来更稳定、高效和安全的治疗手段。此次T-DXd获得优先审评有望让中国乳腺癌患者早日和全球同步获益于国际前沿的创新药物。”

DESTINY-Breast03临床试验中国主要研究者，中国医学科学院肿瘤医院主任医师，徐兵河院士表示：“DESTINY-Breast03研究是全球众多HER2 ADC药物的临床研究中，首个开展与标准疗法T-DM1头对头比较的III期研究，它凭借出色的临床获益表现，成为全球二线治疗的新标准。T-DXd采用可裂解的四肽连接子和更高效的新型拓扑异构酶I抑制剂DXd，兼具血液循环中的稳定性和释放载药的效率，具有良好的安全性。期待T-DXd早日引进中国，为患者带来新的治疗选择。” 

值得一提的是，此前T-DXd已于2022年2月28日正式落户于海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区，用于治疗既往接受化疗后的HER2阳性不可切除或复发性乳腺癌（仅限于标准治疗耐药或对标准治疗不耐受的患者使用）；既往化疗后出现疾病进展的HER2阳性晚期不可切除性或复发性胃癌。

关于DESTINY-Breast03

DESTINY-Breast03是一项全球、头对头、随机、开放标签、关键III期试验，旨在评价T-DXd（5.4 mg/kg）与T-DM1在既往接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者的疗效。DESTINY-Breast03的主要研究终点是基于盲态独立中心审查的PFS。次要研究终点包括OS、ORR、DoR、基于研究者评估的PFS和安全性。 

DESTINY-Breast03试验在亚洲、欧洲、北美、大洋洲和南美洲的多个研究中心入组了524例患者，其中中国大陆患者有65例。有关试验的更多信息，请访问ClinicalTrials.gov。

关于HER2阳性乳腺癌

乳腺癌是最常见的癌症，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。2020年全球确诊乳腺癌病例超过200万，导致近68.5万人死亡²。在中国，乳腺癌是女性最常见的癌症，2020年新确诊乳腺癌约416371例³。 

HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，在多种肿瘤表面表达，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌。HER2过表达可能是HER2基因扩增的结果，通常与乳腺癌侵袭性强和不良预后相关。约五分之一的乳腺癌患者被确诊为HER2阳性⁴。 

HER2阳性转移性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗和紫杉烷初始治疗后，经常会发生进展，因此亟待更有效的选择来进一步延迟进展并延长生存期。^5-7

关于trastuzumab deruxtecan

Trastuzumab Deruxtecan（美国地区称为fam-Trastuzumab deruxtecan-nxki）是由第一三共（Daiichi Sankyo）和阿斯利康（AstraZeneca）合作开发推广的一种新型抗HER2靶向抗体偶联药物（ADC），由人源化抗HER2 lgG1抗体、可裂解的四肽连接子和拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物DXd）组成。 

根据DESTINY-Breast01试验的结果，T-DXd（5.4 mg/kg）已在美国、日本、欧盟、中国香港等30多个国家或地区获批用于治疗既往接受过两种或两种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。 

根据DESTINY-Gastric01试验的结果，T-DXd（6.4 mg/kg）还在日本、美国获批用于治疗既往接受过基于曲妥珠单抗的治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌成人患者。 

2021年11月3日，第一三共已向欧洲药品管理局（EMA）提交II类变更申请，在审评流程中，用于治疗既往接受过基于抗HER2方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌成人患者。

2021年12月14日，第一三共日本已向日本厚生劳动省（MHLW）提交有关T-DXd的补充新药申请，用于治疗既往接受过至少一种抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。T-DXd已向美国食品药品监督管理局(FDA) 提交补充生物制品许可申请(sBLA)，于2021年10月4日被FDA授予突破性疗法（BTD）认定，并于2022年1月17日被FDA授予优先审评资格，用于治疗既往接受过至少一种抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。如果申请获得批准，将通过证明的安全性或疗效改善、预防严重疾病或提高患者依从性，显著改善现有治疗选择。处方药使用者费用法案（PDUFA）日期是FDA制定监管决策的目标日期，具体时间为2022年第二季度。 

2022年4月19日，第一三共和阿斯利康已收到T-DXd补充生物制品许可申请（sBLA）的受理通知，即在美国用于治疗存在HER2（ERBB2）突变且既往接受过系统性治疗的不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。该申请同时被授予优先审评资格。处方药使用者法案（PDUFA）日期，即FDA作出监管决定的行动日期是在2022日历年度的第三季度。在T-DXd获得优先审评资格之前，FDA已于2020年5月授予其治疗该癌种突破性疗法认证。

*声明：本文涉及研究中的药品用法尚未在中国获批适应症，第一三共不推荐任何未被批准的药品使用。 

References：

1. DS-8201a Versus T-DM1 for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2)-Positive, Unresectable and/or Metastatic Breast Cancer Previously Treated With Trastuzumab and Taxane [DESTINY-Breast03], ClinicalTrials.gov.
2. Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020：GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.
3. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf
4. Shui R, Liang X, Li X, et al. Hormone Receptor and Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Detection in Invasive Breast Carcinoma: A Retrospective Study of 12,467 Patients From 19 Chinese Representative Clinical Centers. Clin Breast Cancer. 2020;20(1):e65-e74.. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31669267/
5. Barok M, et al. Trastuzumab emtansine: mechanism of action and drug resistance. Breast Cancer Res. 2014;16(2):209.
6. Mounsey, L et al. Changing Natural History of HER2-Positive Breast Cancer Metastatic to the Brain in the Era of New Targeted Therapies. Clin Breast Cancer. 2018; 18(1):29-37.
7. Martinez-S Sáez O, et al. Current and Future Management of HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. JCO Oncol Pract. 2021.10.1200/OP.21.00172.