肿瘤中的分子成像方法有哪些？CA综述来解答

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【引言】

根据美国核医学和分子成像学会的定义，分子成像是指在人类和其他生命系统中，分子和细胞水平上生物过程的可视化、描述和测量。期刊 CA 发表了《肿瘤中的分子成像应用：目前的应用情况和未来方向》，让CA小编为你带来3期精读。

本期，我们将重点关注肿瘤学，因为分子成像在肿瘤学中产生了最深远的影响。肿瘤学成像的主要目的是早期检测：如果不能预防疾病进展（例如出现转移），至少能进行干预。由于生化改变发生在解剖结构改变之前，分子成像是最有望能在早期定位疾病，以作最佳干预中发挥重要作用。本文就向大家介绍分子成像的不同方法。

光学技术

光学成像主要是一种临床前工具，但其在肿瘤小动物模型分子成像中的广泛应用值得在本文中进行讨论。在目前很多的早期临床试验中，已使用光学成像技术对在研的许多药物的生物学依据方面进行了临床前评价。光学成像包括多个子检查方法，包括生物发光成像（BLI）、荧光和化学发光。BLI能够跟踪活体动物中的细胞活性，包括基因表达。

• BLI：利用荧光素酶与其底物（例如萤火虫荧光素酶和发光素）之间的反应产生光。巧妙应用化学技术，使生物发光能够用于理解肿瘤生物学的部分基本机制，该技术也被常规用于监测肿瘤治疗的效果。

图：光学相干断层成像扫描系统

• 荧光：荧光是用不同波长的光激发荧光团后的光发射过程，依赖于基因编码的荧光蛋白，或依赖合成或天然荧光分子，这些分子可以靶向目标细胞或目标蛋白。在临床前阶段，荧光已在体内蛋白质-蛋白质相互作用、细胞追踪和肿瘤靶向研究中得到应用。不断发展的光声成像、光动力疗法和光免疫疗法都是利用荧光的一个体现：通过检测由荧光诱导的组织热弹性膨胀产生的声音（光声成像），或通过创造有利于杀死肿瘤细胞的环境（光动力疗法和光免疫疗法）。在近红外（NIR）成像区域（见下文）发射的荧光剂能够提供足够的光穿透深度，以便提供包括在临床试验中的实时手术指导。

• NIR：在术中成像方面具有多种优势，包括在血液和其他组织中的低吸收、低散射和在没有仪器辅助下的对人眼不可见。NIR指导的手术能更好地区分病变组织与正常组织、降低边缘阳性率和最小化麻醉时间。由于这些原因，NIR已被广泛探索用于指导肿瘤手术（图1），在下文中对具体示例进行了讨论。

　　图1. 吲哚菁绿在肺段切除术中用于手术指导。（图A）传统技术难以识别段间平面，但（图B）使用吲哚菁绿（图B中的红色箭头）可更清晰地显示段间平面。

• 表面增强拉曼散射（SERS）：这是另一种类型的光学成像，对手术切缘的描绘具有较高的灵敏性和特异性。该技术可能是未来手术指导的重要组成部分。一项探索了SERS用于术中脑肿瘤检测的研究报告了其区分正常脑组织与肿瘤组织及周边浸润组织的灵敏度为93%，特异度为91%，表明该技术在具有广泛浸润性的一类肿瘤中有应用价值。在另一项研究中，使用靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的高亲和力小分子拉曼探针，选择性识别前列腺癌（PCa）细胞，在PCa术中引导中使用SERS的方向上迈出了重要一步。

磁共振成像（MRI）

MRI通常被归类为解剖成像，最新的进展则证明了该方法分子成像的能力。所有MRI技术均基于其自旋特性下，部分原子核能够在磁场内像小磁体一样排列的原理。从根本而言，MRI利用高磁场并通过射频脉冲的选择性应用生成图像，随后根据组织组成（即，基于这些组织中存在的原子核的性质和浓度），在不同组织中产生不同的信号模式。MRI传统上被用于生成软组织结构的高分辨率解剖图像，如大脑和肌肉骨骼系统，而计算机断层扫描（CT）则缺乏对比度分辨率，难以提供有用的诊断信息。

图：MRI设备

然而MRI与磁共振波谱（MRS）原理相同，这意味着如果这些实体以足够的浓度存在，它可以识别质子（和其他顺磁性原子核）和特定化合物的单个共振。因此许多临床和调查研究中的MRI技术属于分子成像的范畴，例如MRS可以检测以高浓度（毫摩尔）存在的、具有可与水分离的质子信号的化合物。如上所述，MRS使用与其他MRI技术相同的信号采集原理，然而为了便于不同顺磁性原子的浓度显示为其化学位移共振的函数，采用不同方式分析数据，而非生成解剖图像。与其他MRI技术一样，生物分子中存在的大量氢原子使其成为MRS的首选顺磁性原子，尽管检测代谢物中的氢原子需要抑制周围水相中氢原子的信号。

一种早期的临床前分子成像技术正在临床中得到应用：使用超小氧化铁和其他金属纳米颗粒，通过MRI对吞噬细胞进行成像，并进一步对与其相关的肿瘤和转移灶进行成像。最近，该技术又得到进一步发展，开发了专门用于磁颗粒成像的设备。靶向磁性纳米颗粒可以作为平台，使用MRI确定纳米颗粒在实体瘤内的穿透深度。利用金属敏感性产生的高信号，该技术的一个关键适应证是细胞追踪，包括追踪移植的心脏和其他干细胞。在磁共振（MR）淋巴造影技术中，纳米氧化铁及其类似物已被用于检测前列腺癌（PCa）细中的淋巴结，在一项临床实例中，其灵敏度可与靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向的PET相媲美。

单光子发射计算机断层成像术（SPECT）

尽管其他检查方法可以提供更高的空间分辨率，SPECT仍然是整个成像评估病理学领域的重要方法。SPECT依赖于放射性示踪剂，示踪剂从核衰变过程中发射单光子，这些光子随后由伽马照相机进行检测。传统上，伽马照相机由闪烁晶体（可将发射的光子转换为可见光）、一系列后置光电倍增管（可增加可见光信号）以及患者与闪烁晶体之间的准直器（可对发射的光子进行空间定位）组成。伽马照相机可用于平面成像；然而在许多现代分子成像应用中，探头围绕患者旋转，以生成断层图像，即SPECT。

SPECT的空间分辨率虽有限，但仍适用于许多临床应用。SPECT的基本场强来源于大量可获得性高的单光子发射放射性核素，包括锝-99m（99Tc）、碘-123（123I）和铟-111（111I）。这些放射性核素产生不同能量的发射光子，可通过伽马照相机进行区分，能同时采集多种放射性示踪剂。此外，物理半衰期（T1/2）较长的放射性核素如In（T1/2 = 67小时），可用于诊断目的的延迟成像以及对选定治疗用放射性药物的剂量测定进行确定。

尽管单光子发射放射性示踪剂缺乏PET放射性示踪剂的高空间分辨率和常规可量化性，但放射性核素具有随不同能量衰减的内在优势，广泛放射性示踪剂阵列的可获得性也较高，这将使SPECT在可预见的未来仍常规应用于临床。

图：SPECT设备

正电子发射型计算机断层显像（PET）

PET是临床分子成像灵敏度的金标准。PET的基本原理是通过发射正电子（β+）使富含质子的放射性核素衰变，随后正电子进行短距离移动，并湮没一个电子（β-），产生两个几乎相隔180度的511千电子伏特光子。探测器环可利用重合检测来识别湮没事件的位置。用于PET成像的常见放射性核素包括有机/有机样同位素（例如碳-11[11C]、氮-13和氟-18[18F]）和放射性金属（例如镓-68[68Ga]、铜-64[64Cu]和锆-89[89Zr]）。对于许多临床和研究应用，F提供了药物化学特性、放射性核素半衰期（T1/2 = 110分钟）、正电子产额和能量的理想组合。

图：PET设备

如上所述，基于放射性核素的成像技术（如PET）在选择患者进行相应治疗的治疗诊断学中发挥重要作用。基于放射性核素的治疗诊断学的一个优点在于，仅通过改变螯合剂内的放射性核素（例如68Ga至177Lu）或改变卤素同位素（例如123I至124I），就可以在相同的分子骨架内将造影剂转变为治疗药物。

PET的固有优势包括高对比度分辨率和可量化的成像参数。在现代实践中，共配准CT用于生成衰减图，可实现高度准确的衰减校正。随着分辨率恢复、运动校正和点扩散功能重建等先进技术的发展，PET这一现代临床分子成像的基石也在不断发展。此外，PET与MRI（即PET/MR）的联合应用越来越多，能使具有不同分子成像特征的各检查方法强强联合，同时还可以减少用于患者的辐射剂量。顺着这些思路，全身PET的灵敏度同样能以目前临床研究剂量的一小部分作为施用剂量给予放射性药物，这使得PET能够在儿童群体或需要频繁研究的患者等必须仔细考虑辐射计量的人群中扩大应用。

超声

超声成像的优势包括实时动态成像、（便携式）扫描设备物理足迹小、不具放射性、成本相对较低。尽管在临床上，超声成像主要用于解剖勾画和研究基于血流的现象（多普勒），但使用微泡进行超声分子成像以靶向递送药物（包括遗传物质）的做法正在不断增多。超声成像还用于血脑屏障的局灶性破坏，使亲水性诊断治疗药物能够进入大脑。光声成像可以提供其他技术无法获得的高度特异性肿瘤特征。通过最初对细菌基因进行修正，已有研究利用超声和声学报告对哺乳动物细胞中的基因表达进行了成像。现在正在研究并实现向组织输送声音脉冲，类似于使用MR脉冲序列。随着对这方面的了解越来越多，通过进一步将超声成像扩展到分子领域，超声可能会提高生物医学研究和医学的多功能性。

图：超声设备

（未完待续）

责任编辑：CA-蒋豪

内容编辑：CA-蒋豪

排版编辑：CA-小菜

【参考文献】

1.  Rowe SP, Pomper MG. Molecular imaging in oncolo: Current impact and future directions. CA Cancer J Clin. 2022;72(4):333-352.

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