王宝成教授：悉知免疫治疗毒副反应，开展规范化诊疗

2021年10月15日-17日，2021全国肿瘤学术大会于湖北武汉圆满落幕！新浪健康·爱问医生于大会期间特别开设《大会医声》栏目，邀请出席本次会议的知名专家做客采访间，就肿瘤领域前沿进展、相关研究进行评述解读，分享临床实践经验。

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采访专家

王宝成教授

中国人民解放军第960医院

肿瘤免疫治疗毒副反应

想要知道肿瘤免疫治疗过程中的毒副反应，首先需要了解免疫治疗过程中毒副反应如何发生发展。对于往期的放化疗、靶向治疗的毒副反应大多是细胞毒作用造成，比如抗血管靶向治疗往往会出现高血压、蛋白尿等，而免疫治疗的机理和放化疗、靶向治疗截然不同，目前所说的免疫治疗是免疫检查点抑制剂。

正常人体的免疫检查点是双向的，相当于开车时的刹车和油门，处于平衡状态。当体内或是其他促肿瘤因素使细胞突变以后出现了免疫抑制，相当于体内免疫趋于平衡内刹车，而免疫检查点抑制剂的作用是将刹车松掉，当然它所产生的毒副反应机理也主要在刹车点。研究人员希望刹车点精准在肿瘤上，但是人体生物细胞并没有那么精准，可能会累及无辜器官出现抗原抗体反应，即对应的毒副反应。

在相关无辜器官中，往往以内分泌器官最为常见，如甲状腺相关疾病发生率很高，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减低，或即先甲亢后甲减。除此之外，皮肤的毒副反应通常表现为皮疹，甚至有些药物会导致出现特异性毛细血管增生症，如皮肤上出现类似珍珠样血管增生。还有胃肠道反应，比如结肠炎在CTLA-4单抗中发生率较高。

虽然上述毒副反应发生率较高，但相较化疗和靶向治疗毒性要低，大多数表现比较轻微。处理方面：

1、轻度毒副反应，一般无需停药和住院，随访密切观察、继续治疗或短暂停药即可；

2、中度毒副反应可在停药后酌情应用糖皮质激素，待毒副反应消失后再重启免疫治疗；

3、还有一些发生率很低，甚至发生率不足1%的罕见情况，如神经毒性和心肌毒性。由于神经毒性尤其是心肌毒性一旦出现往往有致命风险，所以即便发生几率低，也要予以高度关注。

开展规范化诊疗降低毒副反应发生率

随着免疫治疗对恶性肿瘤治疗疗效的显著提高，很多患者都呈现长期生存趋势。随着病例的逐渐增加，国产药物进入医保，价格相应降低，可及性很强，现在已有成千上万的病人能从免疫治疗中获益。与此同时，虽然毒性副作用发生率低，但由于病人基数大，所以患者从关注疗效逐步转向关注安全，令人可喜：

第一，它反映了国内医生医护人员掌握了免疫治疗相关规律；

第二，医务人员对于免疫治疗的整个过程把握得更加成熟。

对于进一步降低不良反应，王宝成教授认为：

第一，评估筛选优势人群。现在免疫治疗并非对所有人有用，部分优势人群单药治疗即可，但因为绝大多数人存在天然耐药性，这部分人群占比不足30%。为了扩大疗效需要联合用药，例如将传统放化疗、靶向治疗和免疫治疗等相联合，但联合后相对应的毒性可能就会增加。因此要筛选出优势人群、敏感人群、联合治疗获益人群及对免疫治疗无效甚至免疫治疗后产生严重毒副反应的人群；

第二，优势人群评估后需针对患者制定个体化治疗方案，如选择单药还是联合用药。另外临床还要对患者的病情和身体状况进行评估，比如是否处于晚期、有无免疫储备、年龄、基础疾病等都要考虑；

第三，选择好治疗方案后，住院患者、病人家属和医护人员都应密切观察毒副反应和疗效。当用药后出现异常反应时应及时求助医护人员。如果确定是因免疫药物所致则像前文所述需进一步区分轻度、中度和重度后采取相应措施，尤其针对三度心肌毒性和神经毒性的患者，不主张免疫治疗重启，以保护性命为主，否则风险太大。

想要做到以上几点，王宝成教授指出最重要的一个环节是制定多学科的诊疗机制。因为每个医生都有不同知识面，所以主张建立多学科的MDT团队，通过各个医院、医生互相补足给予患者兜底保障。在治疗结束和处理好毒副反应后，医生要正确评估患者的转归。