CA精读 | CAR-T综述（一）：CAR-T细胞疗法简介

 

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【引言】

嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T细胞疗法是一种利用患者自身免疫系统治疗癌症的新型治疗方法。

CAR-T细胞通过重定向T细胞应答，使其针对特异性肿瘤抗原，克服了以往T细胞免疫治疗的局限性。同时，CAR能够以主要组织相容性复合物非依赖性方式识别抗原，使其能够靶向更多类型的抗原。

CAR-T细胞疗法的开发和应用为众多肿瘤患者带来了新的治疗希望。那么，CAR-T细胞如何获得，又如何发挥治疗作用呢？接下来，就让我们一起来了解一下吧！

CAR通常由胞外靶向结构域、跨膜间隔区和胞内信号域组成（图1）。CAR的靶向结构域通常来源于抗体的抗原结合区域，即形成抗体结合位点的免疫球蛋白重链和轻链。CAR的胞内结构域包含CD3ζ链，为基因修饰的T细胞提供T细胞受体活化信号和增殖刺激。CAR结构的设计影响CAR-T细胞的增殖和存续动力学等药代动力学特征，从而影响其有效性和安全性。第一代CAR的胞内信号域由T细胞受体（T cell receptor，TCR）信号域（TCRξ链）组成，增殖反应较差，细胞毒性较低，导致抗肿瘤疗效差，且只能产生短暂的T细胞应答，不能诱导持久的肿瘤缓解。为了提高第一代CAR的疗效，第二代CAR的胞内结构域除了包含TCRξ链外，还包含一个CD28或4-1BB共刺激信号结构域，CD28结构域增强了CAR-T细胞的初始活化和增殖并改善了效应功能，而4-1BB结构域主要改善了CAR-T细胞的扩增和长期存续性。目前美国食品药品监督管理局批准的商业化CAR-T细胞均为第二代CAR（表1）：Tisagenlecleucel、Axicabtagene ciloleucel、Brexucabtagene autoleucel、Lisocabtagene maraleucel和Idecabtagene vicleucel。同时大量的研究正集中于新一代CAR的设计，以进一步增强CAR-T细胞的疗效和安全性。

图1.CAR的结构 

    表1.美国食品药品监督管理局批准的CAR-T细胞产品

注释：ALL，急性淋巴细胞白血病；BCL，B细胞淋巴瘤；BMCA，B细胞成熟抗原；DLBCL，弥漫性大B细胞淋巴瘤；FL，滤泡性淋巴瘤；MCL，套细胞淋巴瘤；PMBCL，原发性纵隔B细胞淋巴瘤；R/R，复发/难治性。

a 制备所需时间来自关键注册试验或生产商文件中报告的时间。在实际应用中，该时间可能有较大差异。

CAR-T细胞治疗时，首先需要通过白细胞单采术采集癌症患者的T细胞，随后将其运送至中心生产机构进行基因工程改造，以表达识别肿瘤相关靶抗原的CAR。经过体外扩增后，将CAR-T细胞回输至患者体内，在理想情况下，回输的CAR-T细胞将识别靶抗原，增殖并攻击肿瘤细胞，最终使得肿瘤缓解。从白细胞采集到回输的这一时间段称为“静脉至静脉时间”，通常约为3周，在此期间疾病必须维持稳定，而这给进展较快的患者带来了挑战。为了在CAR-T细胞回输前控制疾病，必须进行桥接治疗，即使用化疗或放疗，以在CAR-T细胞回输前控制疾病，然而桥接治疗很可能导致毒性和感染，使患者不适合接受包括CAR-T细胞治疗在内的进一步治疗。回顾性分析显示，需要桥接治疗的患者进行CAR-T治疗的预后也更差。此外，为了降低CAR-T细胞排斥反应的风险并促进CAR-T细胞增殖，患者需在CAR-T细胞回输前接受淋巴细胞耗竭化疗。

目前，CAR-T细胞疗法仅适用于疾病多次复发的癌症重症患者。既往认为该类患者的预后较差，但如今已有了较大的改善。CAR-T细胞疗法在急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）、淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者中显示出了显著且持久的缓解：复发/难治性B细胞ALL患者接受CAR-T细胞治疗后的缓解率约为80%-90%，中位总生存期超过1年；淋巴瘤患者接受CAR-T细胞治疗的总缓解率和完全缓解率分别在50%-80%和40%-60%；部分ALL患者和淋巴瘤患者可获得多年的缓解。

然而与其他癌症治疗方法一样，CAR-T细胞疗法虽具有高度缓解、长期缓解和治愈的可能，但同时也可能发生严重、可能危及生命但可逆的副作用。约10%-30%的患者在接受CAR-T治疗后将出现严重毒性和重度器官功能障碍，这些患者中有很大一部分将需要入住重症监护病房（intensive care unit，ICU）并接受生命支持措施（如灌注引导的液体治疗、血管活性药物、有创或无创机械通气或肾脏替代治疗）。值得庆幸的是，如果能够及时给予适当的管理，需要收住ICU的患者结局将相对良好。因此，在安全、有效地向癌症患者提供免疫效应细胞治疗的临床管理框架中，重症监护是重要的组成部分。

内容编辑：小聚

【参考文献】

1.Shimabukuro-Vornhagen A, Böll B, Schellongowski P, et al. Critical care management of chimeric antigen receptor T-cell therapy recipients. CA Cancer J Clin. 2022, 72(1):78-93. doi: 10.3322/caac.21702. 

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