早期肺癌：靶向治疗前移进展与分析

　　中国初级卫生保健基金会携手肺癌领域权威专家，共同启动了“与爱同行——肺癌规范化诊疗科普宣教项目”，该项目将通过系列科普文章，帮助EGFR+NSCLC患者更好地认识疾病，从而接受规范的治疗。通过这些文章，我们希望能让每一位患者在治疗路上不再迷茫，而是与我们携手并进，共同战胜肺癌！

　　在本篇文章中，将由中南大学湘雅二医院刘文亮教授为大家深入讲解早期肺癌的靶向治疗！

　　众所周知，手术是早期肺癌行之有效的主要治疗方法，一直广泛应用于临床中。但术后的复发和转移却是困扰众多患者的噩梦。那么，患者应如何科学应对肺癌术后复发这场“劫难”呢？

靶向治疗可以降低肺癌手术后复发风险

　　近年来，辅助治疗已成为肺癌手术后一个不可或缺的关键步骤，是指在术后10周或3个月内，采用化疗、靶向治疗等手段，进一步清除手术切除后残留癌细胞的治疗手段，可最大程度地降低肿瘤复发风险，提升患者总生存期。从前，辅助化疗是非小细胞肺癌术后的标准治疗方案，但随着精准医疗时代的到来，针对驱动基因阳性的肺癌患者而言，靶向治疗药物更是展现出了疗效显著、安全性高、副作用小等诸多优势，可显著降低疾病复发、转移或死亡风险。

靶向治疗有不良反应吗？

　　安全性已经成为患者选择药物的重要考量因素。以非小细胞肺癌最常见的突变靶点表皮生长因子受体（EGFR）为例， 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）总体耐受性良好，虽然与辅助化疗相比，不良反应要轻微很多，但其常见不良反应亦包括了腹泻、皮疹、口腔黏膜炎、肝损伤、血肌酸磷酸激酶（CPK）升高、间质性肺疾病等诸多种类。因此，尽量减少或积极处理好EGFR TKI导致的不良反应，同样也是提高患者生活质量、延长生存期的关键。

　　例如，腹泻是EGFR TKI最常见的消化道不良反应，发生频率较高，主要表现为稀便、水样便、脓血便，严重腹泻时，可出现口渴、皮肤黏膜弹性变差等脱水症状。用药期间应避免摄取乳制品、清淡饮食，少量多餐，密切监测患者的腹泻症状和次数，观察是否有脱水或电解质失衡的状况，若腹泻严重应立即停药。由于EGFR受体存在于所有正常的上皮细胞，因此EGFR TKI对皮肤也具有特殊的毒副反应，日常生活中应注意防晒，每天保持皮肤清洁并注意保湿；若出现大面积的丘疹或脓包，需暂停药物治疗。在口腔方面，口腔黏膜炎表现为口腔黏膜红斑、水肿、溃疡，餐后应使用4%碳酸氢钠含漱剂或0.12%氯已定含漱剂漱口，避免酸、热、辛辣食物，减少对口腔黏膜的刺激。除此之外，CPK升高也会引起肌肉疼痛、抽搐或肌无力等肌肉症状。间质性肺疾病虽发生率低，但一旦发生可威胁患者的生命，临床表现主要以干咳为主，或伴有呼吸困难和发热。

　　不难看出，虽然靶向药物的不良反应较化疗轻微很多，但也对患者的饮食、出行、内脏、身体机能有着深度影响。因此，选择一款能充分平衡安全性、有效性和便利性的靶向药物至关重要。

如何科学选择靶向药物？

　　根据EGFR TKI对不同类型EGFR突变的抑制能力和选择性，可以将其分为一代、二代和三代。以吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼为代表的第一代和第二代EGFR靶向药物已经大幅提高了患者得生存率和生存质量，但这些药物始终无可避免耐药的发生，而第三代EGFR TKI则克服了上述难题，具有更好的临床疗效和更高的耐药性。目前，国内已有四款（奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼、贝福替尼）上市，后三者均为国产原研药物。那么，面对琳琅满目的三代TKI，患者应该如何科学选择呢？

　　在疗效方面，现有临床研究数据显示，四种三代TKI的疗效接近。但在不良反应方面，国产三代EGFR TKI（伏美替尼、阿美替尼、贝福替尼）的发生率和严重程度均比奥希替尼低，其中，伏美替尼的各项数据更是优势明显。例如，在腹泻方面，伏美替尼治疗导致的腹泻发生率25%，≥3级的腹泻为2%[1]，奥希替尼治疗导致的腹泻发生率则为58%，≥3级的腹泻为2%[2]。在皮疹方面，伏美替尼治疗导致的皮疹发生率为17%，无≥3级的皮疹[1]，阿美替尼治疗导致的皮疹发生率为23.4%，同样无≥3级的皮疹[3]，而奥希替尼治疗导致的皮疹发生率为58%，≥3级的皮疹发生率为1%[2]。CPK升高方面，伏美替尼发生率为4%[1]，阿美替尼则为35.5%[3]。

　　就药物结构而言，伏美替尼的结构式与奥希替尼的结构式非常相似，但伏美替尼基于奥希替尼的结构进行了修饰，引入了强疏水性三氟乙氧基吡啶结构，不仅增强了伏美替尼与EGFR的结合活性和激酶选择性，还改善了代谢特性。伏美替尼具有高选择性的特点，对野生型的EGFR抑制性弱，相关的副作用如皮疹、腹泻则会更少。因此，对于患者来说，伏美替尼是一个潜在的较优治疗选择。

　　综上所述，需要注意的是，早期肺癌不是“一切了之”，术后抗癌是场漫长的战斗，切勿“掉以轻心”。术后辅助靶向治疗已是早中期驱动基因阳性非小细胞肺癌肿瘤完全切除术后减少复发、延长生存和改善生活质量的重要组成部分。对于复发风险较高的患者，应在医生的指导下，术后搭配合适的辅助治疗药物，将癌细胞尽可能地扼杀在摇篮中。

　　专家简介

　　参考文献

　　[1] Shi Y， et al。 Furmonertinib （AST2818） versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer （FURLONG）： a multicentre， double-blind， randomised phase 3 study。 Lancet Respir Med。 2022 Nov；10（11）：1019-1028。

　　[2] Soria JC， et al。 Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer。 N Engl J Med。 2018 Jan 11；378（2）：113-125。

　　[3] Lu S， et al。 AENEAS： A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or MetastaticNon-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations。 J Clin Oncol。 2022 Sep 20；40（27）：3162-3171。

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