肺癌治疗安全探秘：这个指标升高不容忽视！

　　中国初级卫生保健基金会携手肺癌领域权威专家，共同启动了“与爱同行——肺癌规范化诊疗科普宣教项目”，该项目将通过系列科普文章，帮助EGFR+NSCLC患者更好地认识疾病，从而接受规范的治疗。通过这些文章，我们希望能让每一位患者在治疗路上不再迷茫，而是与我们携手并进，共同战胜肺癌！

　　在本篇文章中，将由浙江大学医学院附属邵逸夫医院方勇教授为大家带来如何应对靶向治疗时CPK升高的问题。

　　肺癌按照肿瘤细胞类型可分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），后者占全部肺癌病例的80%以上[1]。对于存在表皮生长因子受体（EGFR）突变的NSCLC患者，会多一种治疗选择——采用EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物进行靶向治疗。调查发现，在中国NSCLC人群中，28.2%的人存在EGFR突变；特别是在肺腺癌中，该比例可高达50.2%[2]。

　　但是，不少NSCLC患者会发现，在使用EGFR-TKI的过程中，CPK出现了异常，这明明是在心脏疾病中才会遇到的一个变动，为什么肺癌靶向治疗过程中会有CPK的升高？CPK升高是怎么回事？EGFR-TKI治疗时CPK升高会造成哪些困扰？如何选择EGFR-TKI，才能够减少CPK升高的发生呢？

CPK是什么，为什么会升高？

　　CPK的中文名是肌酸磷酸激酶，又称肌酸激酶（CK），是细胞能量代谢的关键酶。CPK存在于体内多种组织中，骨骼肌为主要部位，其次为心肌、脑组织和甲状腺，其他组织中含量很少[3,4]。

　　CPK的正常值范围，男性应在19~226IU/L（国际单位/升），女性应在20~140IU/L[3]。如果发生急性心肌梗死，或病毒、细菌、寄生虫感染引起的感染性肌病（如心肌炎、皮肌炎等），CPK都有可能升高[3,4]。可见，CPK升高很可能代表心肌等组织存在炎症或损伤。

　　CPK升高还可能由脑部疾病或脑损伤引起。此外，一些药物如他汀类降脂药和核苷酸类抗乙肝病毒药物也可能导致CPK升高[5]。

EGFR-TKI导致CPK升高会造成哪些困扰？

　　一般人若发生血清CPK升高，常常是继发于急性心梗等疾病。很多人不知道的是，正在进行EGFR-TKI靶向治疗的NSCLC患者，也可发生CPK升高，主要表现为无临床症状的生化指标改变，一般认为属于可逆、可管理的不良反应[6]。但是，这一现象依然会为医患双方造成一定困扰。

　　出现CPK升高后，首先需要判断原因。医生会详细询问患者的病史和用药史，配合相应检查，将心肌炎、急性心梗等疾病因素以及用药因素一一排查，需要重视的是，横纹肌溶解也是EGFR-TKI的不良反应之一，一旦发生CPK持续升高的趋势并伴有肌肉酸痛、肌无力等症状，应该考虑横纹肌溶解。明确CPK升到的原因后，应进行对应的处理，如对疾病进行治疗、对药物进行调整或减量等。若病情严重，需立即停药，及时对症治疗，保证安全。

如何选择EGFR-TKI，才能减少CPK升高的发生？

　　NSCLC患者中CPK升高常见原因是EGFR-TKI类药物的使用，特别是三代EGFR-TKI中的个别药物。三代EGFR-TKI主要包括奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼等，疗效优于一代/二代药物，也克服了一代/二代药物易引起EGFR T790M基因突变的问题，推迟了疾病进展的发生，还能延长总生存期。因此，三代EGFR-TKI不仅成为了使用一代/二代EGFR-TKI治疗进展后伴EGFR T790M突变患者的标准治疗，也成为了EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗[2]。

　　接下来说说三代EGFR-TKI的安全性。尽管三代EGFR-TKI整体上安全性优于一代和二代药物，但部分药物的不良反应依然引人担忧。例如AENEAS研究显示，三代EGFR-TKI中的阿美替尼，导致血CPK升高概率为28.5%，严重升高者7.0%[7]，也就是每100位使用者中就会有近30位血CPK高于正常，其中7位严重升高。II期研究APOLLO中，阿美替尼引起的血CPK升高发生率为20.9%[6]，依然是个不小的数字。

　　而伏美替尼就相对温和一些，血液学毒性也较小。根据FURLONG研究结果，血CPK升高在伏美替尼使用者中相对少见，仅有6%的患者观察到血CPK升高，严重升高者仅0.5%[8]。其他不良反应如血小板/白细胞减少、贫血、皮疹/痤疮等发生率，也明显低于阿美替尼等三代EGFR-TKI。这意味着，使用伏美替尼的NSCLC患者相应的治疗成本更低，更易于坚持治疗，也能够享受到更好的生活质量。

　　总之，建议NSCLS患者及时接受相应检查，由医生根据患者具体情况和不同药物的安全性特征进行治疗方案的选择，遵医嘱治疗。针对治疗中可能出现的不良反应，医生会开展规范的预防和管理。

　　专家简介

　　参考文献

　　[1] 蔡柏蔷，李龙芸。 协和呼吸病学：上册。 北京：中国协和医科大学出版社，2011。

　　[2] 三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识（2022年版）[J]。中国肺癌杂志，2022，25（09）：627-641。

　　[3] 张秀明，黄宪章，等。 临床生化检验诊断学：下册。 北京：人民卫生出版社，2012。

　　[4] 陈家伦，宁光。 临床内分泌学。 上海：上海科学技术出版社，2011。

　　[5] 国家药典委员会。 中华人民共和国临床用药须知化学药和生物制品卷。 北京：中国医药科技出版社，2017。

　　[6] Lu S， Wang Q ， Zhang G， et al。 Efficacy of aumolertinib （HS-10296） inpatients with advanced EGFR T790M+ NSCLC： updated post-National Medical Products Administration approval results from the APOLLO registrational trial。 J Thorac Oncol， 2022， 17（3）： 411-422。

　　[7] Lu S， Dong X， Jian H， et al。 AENEAS： A randomized phase III trial of aumolertinib versus gefitinib as first-line therapy for locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer with EGFR exon 19 deletion。 or L858R mutations。 J Clin Oncol， 2022， JCO2102641。

　　[8] Shi Y， Chen G， Wang X， et al。 Furmonertinib （A ST2818） versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advancedor metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer（FURLONG）： a multicentre， double-blind， randomised phase 3 study。 Lancet Respir Med， 2022： S2213-2600（22）00168-0。

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