肺癌治疗安全探秘：静脉栓塞知多少？

　　中国初级卫生保健基金会携手肺癌领域权威专家，共同启动了“与爱同行——肺癌规范化诊疗科普宣教项目”，该项目将通过系列科普文章，帮助EGFR+NSCLC患者更好地认识疾病，从而接受规范的治疗。通过这些文章，我们希望能让每一位患者在治疗路上不再迷茫，而是与我们携手并进，共同战胜肺癌！

　　在本篇文章中，将由苏州大学附属第一医院陈成教授为大家深入讲解肺癌患者不能忽视的静脉栓塞。

　　血栓，这个名字听起来可能有点医学，但实际上它就是血液在我们的血管里“堵车”了！血液本来应该是顺畅地在血管里流动，但有时候，血液会凝结成血凝块，就像路上突然出现一堆石头，把交通堵住一样。这些血凝块在血管里“游荡”，遇到比较细的地方就可能卡在那里，造成血管堵塞，这就是所谓的栓塞了。

何为静脉血栓栓塞症（VTE）？

　　静脉血栓栓塞症，英文缩写VTE，包括深静脉血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症（PTE）两种类型。DVT可以发生于下肢深静脉、下腔静脉、盆腔静脉和锁骨上静脉等多个部位，典型临床症状包括疼痛和水肿。水肿发生部位对应静脉血栓形成区域，若发生在下肢，则是对应脚或者脚踝的水肿，若发生在锁骨，则是对应锁骨区域的水肿。PTE更为严重且致命，症状包括咳血、胸痛、突然出现呼吸急促、晕厥、心悸和意识丧失等。

肺部肿瘤是VTE发生的危险因素

　　首次发生VTE的病例中20%-30%与肿瘤相关。肿瘤患者本身即处于高凝状态，促凝蛋白质表达增加，促凝物质暴露于阴离子磷脂，血小板水平升高等机制均导致高凝表型[1]。因此，VTE是恶性肿瘤患者最常见的并发症之一，是活动性肿瘤患者的第二大死因！

　　肺癌是发生VTE风险最高的癌症类型之一，也是预测VTE复发风险的易感因素之一[1]。既往研究表明，肺癌患者的VTE患病率约为2%至15%。肺癌诊断后的3~6个月内为并发肺栓塞的高发期[2]。此外，肿瘤相关治疗也可促进 VTE的发生，手术、化疗、靶向药物、抗血管生成药物和免疫治疗等均增加VTE风险。甚至一些晚期肺癌患者即使无相关症状和体征通过筛查也能发现下肢静脉血栓形成[2]。

静脉血栓栓塞症会构成肺部肿瘤危重症成因

　　在临床中，一些肺癌患者会呈现危重症状态，包括术后并发肺栓塞，经过仔细检查，会发现引发危重症的主要原因在于VTE形成，特别是肺栓塞。如能及时诊断，有效抗凝或溶栓治疗，辅助呼吸支持治疗，能纠正患者危重症状态，重新获得治疗肿瘤的机会。此外，还需注意一种不常见但预后极差的并发症-肿瘤相关微血管病（PTTM）。

静脉血栓栓塞症治疗方法

　　B超、增强CT或者MRI都帮助静脉血栓栓塞症（VTE）的诊断。一旦确诊静脉血栓栓塞症（VTE），应立即进行风险评估，启动治疗。治疗包括：1、抗凝药物。对于无抗凝治疗禁忌的患者应立即启动抗凝治疗，常用抗凝药物包括低分子肝素、普通肝素、华法林、磺达肝葵钠和利伐沙班等。目前LMWH 是主要的抗凝药物，多项研究已经证实其疗效和安全性。2、溶栓治疗，对于深静脉血栓伴有低血压或血流动力学不稳定且无高出血风险的患者，应考虑进行溶栓治疗。3、手术取栓治疗，有抗凝及溶栓治疗禁忌证的患者，可考虑使用导管或手术取栓术等治疗方法清除血栓[3]。

　　抗凝疗程应注意以下几点：1、如果肿瘤患者的特征是仅仅合并DVT，应接受3-6个月或根据病情给予6个月以上的抗凝治疗；2、如果肿瘤患者的特征是合并PE，应接受6-12个月或根据病情给予12个月以上的治疗；3、如果肿瘤患者的特征是活动性肿瘤或存在持续危险因素，应考虑无限期抗凝。

伴EGFR突变的非小细胞肺癌患者同样需要重视VTE

　　对于肺癌，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）基因突变、手术和ICI治疗是近年来最值得关注的VTE发生风险因素。在所有类型的TKI基因突变中，ALK重排与NSCLC患者VTE发生率增加有关；ROS1基因重排的NSCLC 患者发生VTE的风险相似甚至更高。关于NSCLC患者发生VTE与表皮生长因子受体（EGFR）突变之间的关系，以往研究的结果并不一致。一项前瞻性研究显示，EGFR突变是肺腺癌患者术后VTE发生的独立风险因素。

EGFR-TKI治疗和VTE发生

　　三代EGFR-TKI药物包括奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼和贝福替尼等问世以来，其一线治疗显著改善了EGFR 驱动基因阳性突变晚期NSCLC患者的预后。《三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识（2022年版）》[4]提到，三代EGFR-TKI不良反应谱总体相似，但不同三代EGFR-TKI之间也存在一定差异。从各个三代EGFR-TKI三期临床研究数据来看，披露的静脉栓塞和血栓相关的不良反应发生率有一定差异（奥希替尼FLAURA 研究[5]、伏美替尼 FURLONG研究[6]、阿美替尼 AENEAS 研究[7]、贝福替尼IBIO-103研究[8]），尤其应仔细研判今年6月发表在柳叶刀杂志上关于某新型三代EGFR-TKI临床研究所提到的血栓相关不良反应。因此，在临床实践中，需要密切关注患者的情况，定期进行检查，以便及时发现并处理VTE。

　　总之，肺癌患者来说，从确诊直至临床治疗，VTE高风险贯穿整个肿瘤病程，进行密切的监测和管理是非常重要的，还应正确选择患者抗凝治疗方案，优化肿瘤患者的抗凝药物，这不仅可以提高患者的治疗效果和生活质量，还可以降低VTE等不良反应的风险。

　　参考文献

[1] Connolly GC , et al. Incidence and predictors of venous thromboembolism (VTE) among ambulatory patients with lung cancer[J]．Lung Cancer， 2012，78(3):253-258.

[2] Jin YF, et al. Risk Factors and Impact on Outcomes of Lung Cancer Patients Concurrent with Deep Vein Thrombosis. Cancer Control. 2022 Jan-Dec;29:10732748221145074.

[3] 王平,蒋怡芳,彭斐. 肺癌合并静脉血栓栓塞症的危险因素研究进展[J]. 国际呼吸杂志,2022,42(1):72-76. DOI:10.3760/cma.j.cn131368-20211011-00756.

[4] 中国临床肿瘤学会(CSCO),非小细胞肺癌专家委员会,抗肿瘤药物安全管理专家委员会. 三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识(2022年版)[J]. 中国肺癌杂志,2022,25(9):627-641.

[5] Soria JC, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.

[6] Shi Y, et al. Furmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (FURLONG): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 study. Lancet Respir Med. 2022 Nov;10(11):1019-1028.

[7] Lu S, et al. AENEAS: A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or MetastaticNon-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations. J Clin Oncol. 2022 Sep 20;40(27):3162-3171.

[8] Lu S, et al. Befotertinib (D-0316) versus icotinib as first-line therapy for patients with EGFR-mutated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, randomised phase 3 study. Lancet Respir Med. 2023 Oct;11(10):905-915.

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