向天再借500年，如何达到一线长期生存目标

中国初级卫生保健基金会携手肺癌领域权威专家，共同启动了“与爱同行——肺癌规范化诊疗科普宣教项目”，该项目将通过系列科普文章，帮助EGFR+NSCLC患者更好地认识疾病，从而接受规范的治疗。通过这些文章，我们希望能让每一位患者在治疗路上不再迷茫，而是与我们携手并进，共同战胜肺癌！

在本文中，将由中国医科大学附属第一医院金波教授为大家深入讲解向天再借500年，如何达到一线长期生存目标！

对于晚期肺癌患者而言，能延长生存时间和提高生存质量是治疗的主要目标。随着肺癌治疗技术的进步，特别是分子靶向药物的出现，越来越多的肺癌患者得以实现长期生存。

一般来说，一个治疗方案对于初次接受治疗的患者，效果通常会比经治患者更好。因此，在靶向治疗中，首次治疗方案的选择对患者的治疗效果和后续治疗都至关重要。

为了找到适合自己病情的靶向药物，患者需要充分了解自己的疾病情况和治疗方案，并积极与医生进行沟通和讨论，找到适合病情的药物，兼具疗效和安全性，最大限度地提高治疗效果，延长生存期，同时减少不良反应，提高生活质量，实现一线治疗最大获益，并为后面的继续治疗打好基础。

选择的负担，是先强后弱？还是均衡排队？

在肺癌治疗的权威指导性文件中，一代、二代和三代EGFR TKI均被推荐用于EGFR驱动基因阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）的首次治疗。然而，作为患者个体，如何根据药物的特性进行合理的排兵布阵，让每一款药物在合适的时候发挥最大的效果，是当前肺癌患者必须认真思考的问题。在选择EGFR TKI药物时，患者应该考虑药物的适应症、疗效、安全性以及价格等因素，并结合自己的病情、身体状况和生活质量进行综合考虑。

一代EGFR TKI在抗肿瘤方面能够发挥一定的作用，但同时容易产生耐药。但无论怎样，一代EGFR TKI的问世，让晚期肺癌的治疗前进了一大步，其无进展生存期达到9.2个月-13.1个月，比化疗显著延长[1-2]。

二代EGFR TKI抗肿瘤作用比第一代增强，NSCLC患者的无进展生存期达到11.0个月-14.7个月 [3,4]。但是二代EGFR TKI不良反应发生率较高，同一代EGFR TKI一样，也容易产生耐药。

三代EGFR TKI具有更高的选择性，能够增强抗肿瘤效果，同时降低不良反应的发生率。与第一代和第二代药物相比，三代EGFR TKI可以更好地进入脑组织，在脑内达到较高的浓度，对治疗肺癌脑转移或预防脑转移的发生具有重要意义。研究显示，采用三代EGFR TKI治疗时，患者的无进展生存期达到17.8个月-20.8个月，进一步延长了患者的生存期[5-9]。

三代EGFR TKI ，谁的表现更佳？

目前已上市的三代EGFR TKI包括奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼。奥希替尼作为第三代EGFR TKI的首款药物，为该类药物的研发奠定了基础。其结构的优化与创新，成功解决了一代、二代EGFR TKI耐药问题。阿美替尼、伏美替尼和贝福替尼为我国自主研发药物，都是在奥希替尼药物骨架结构的基础上，对分子结构进行了优化，不同的优化方式使得三代EGFR TKI具有各自独特的治疗特性和毒性谱。

从疗效来看，伏美替尼、奥希替尼、阿美替尼、贝福替尼可降低的肺癌疾病进展或死亡风险分别为56%、54%、53.7%和51%。同时，伏美替尼刷新了一线单药治疗的疗效记录，是首个治疗后无进展生存期超过20个月的药物[6-9]。

从颅内表现而言，三代EGFR TKI颅内疗效优于一代、二代EGFR TKI。伏美替尼、阿美替尼、奥希替尼在其一线治疗EGFR阳性NSCLC的三期临床研究中，公布了中枢神经系统（CNS）转移患者亚组的mPFS，分别为伏美替尼18.0个月[7]、阿美替尼15.3个月[6]、奥希替尼15.2个月[8]，疗效显著。

安全性：实现长生存的坚实后盾

在选择药物治疗时，安全性是至关重要的考虑因素，因为它决定了患者能否长期接受该方案治疗。从安全性角度来看，三代EGFR TKI整体安全性表现良好，但由于不同药物的结构差异，它们的具体表现也有所不同。

《三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识(2022年版)》[10]在三代EGFR TKI的不良反应及管理部分指出，不同三代EGFR TKI不良反应谱总体相似，包括皮疹、腹泻、间质性肺病、血液系统毒性等，在发生频率和严重程度上存在差异。伏美替尼不管是任何级别还是三级及以上不良事件发生率均较低，耐受性好[7]。临床实践中可针对患者的具体情况，结合不同三代EGFR TKI不良反应发生率及严重程度的差异，制定个体化的治疗方案。《共识》建议对于某种三代 EGFR TKI 不良反应不能耐受的患者，可换用另一种安全性更优的三代 EGFR TKI[10]。

此外，随着国家对医疗保障的积极推动，大部分EGFR TKI药物已纳入医保范围，为患者减轻了经济负担。这一举措使得更多患者能够接受针对性治疗，提高了治疗效果和生存质量。在医疗进步和医保政策的支持下，肺癌患者的治疗选择更加丰富，预后也得到显著改善。

专家简介

参考文献

[1]Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med, 2010,362(25): 2380-2388. doi: 10.1056/NEJMoa0909530

[2] Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405):an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2010, 11(2):121-128. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70364-X

[3]Wu YL, Cheng Y, Zhou X, et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2017, 18(11): 1454-1466. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30608-3

[4]Park K, Tan EH, O’Byrne K, et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol, 2016, 17(5): 577-589. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30033-X

[5]Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2018, 378(2): 113-125. doi: 10.1056/NEJMoa1713137

[6] Lu S, et al. AENEAS: A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or MetastaticNon-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations. J Clin Oncol. 2022 Sep 20;40(27):3162-3171. doi: 10.1200/JCO.21.02641. Epub 2022 May 17. PMID: 35580297; PMCID: PMC9509093.

[7] Shi Y, et al. Furmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (FURLONG): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 study. Lancet Respir Med. 2022 Nov;10(11):1019-1028.

[8]Soria JC, et al; FLAURA Investigators. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. doi: 10.1056/NEJMoa1713137. Epub 2017 Nov 18. PMID: 29151359.

[9]Lu S,et al. Efficacy and Safety of Befotertinib (D-0316) in Patients With EGFR T790M-Mutated NSCLC That Had Progressed After Prior EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy: A Phase 2, Multicenter, Single-Arm, Open-Label Study. J Thorac Oncol. 2022 Oct;17(10):1192-1204. doi: 10.1016/j.jtho.2022.06.002. Epub 2022 Jun 18. PMID: 35724798.

[10]中国临床肿瘤学会(CSCO),非小细胞肺癌专家委员会,抗肿瘤药物安全管理专家委员会. 三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识(2022年版)[J]. 中国肺癌杂志,2022,25(9):627-641.

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