血脑屏障知多少？

　　中国初级卫生保健基金会携手肺癌领域权威专家，共同启动了“与爱同行——肺癌规范化诊疗科普宣教项目”，该项目将通过系列科普文章，帮助EGFR+NSCLC患者更好地认识疾病，从而接受规范的治疗。通过这些文章，我们希望能让每一位患者在治疗路上不再迷茫，而是与我们携手并进，共同战胜肺癌！

　　在本篇文章中，将由四川大学华西医院的薛建新教授为大家分享什么是血脑屏障，血脑屏障和我们的靶向治疗有什么关系。

血脑屏障的作用

　　血脑屏障是大脑的保护系统，同时也是大脑获取营养的重要通道。由于脑本身几乎没有储存物质的能力，同时脑活动时需要大量的能量，因此血液供应对大脑至关重要。然而，大脑是一个敏感的器官，容易受到有害物质的侵害。因此，血脑屏障，成为血液与大脑之间的滤网，确保有益营养物质进入大脑，而有害物质则被阻挡在外[1-2]，从而保护大脑能够安然无恙地运作。

　　血脑屏障可以有效地防止许多有害物质进入我们的大脑，但它并不是万能的，比如酒精就可以很顺利地通过血脑屏障，这就是为什么我们喝了酒后会立即感到“上头”的原因，这就是酒精通过了血脑屏障对大脑起了作用的结果。

　　小分子或脂溶性高的物质可以比较容易地直接透过血脑屏障，例如咖啡因和酒精。然而，对于大分子或脂溶性差的药物或物质，它们则需要通过细胞上的转运器才能从血液进入脑内。这个转运器有点像长江上的渡轮，当渡轮数量多时，转运效率就会提高，可以加速脑内物质的吸收和排出。这种机制使得大分子物质能够安全、有效地进入大脑，并发挥其应有的作用。

血脑屏障，药物研发的挑战

　　血脑屏障在维持大脑内环境的稳定及保护大脑免受血液中有害物质侵害方面，起到了至关重要的作用，但是给中枢神经系统疾病的治疗和药物开发带来了巨大的难度和挑战。当大脑出现病变时，由于血脑屏障的阻隔，药物往往难以进入大脑，即使能够进入，其在脑组织中的浓度也往往较低，无法发挥预期的治疗效果。而如果通过增加用药剂量来提高脑内的药物浓度，往往会增加副作用，导致治疗无法持续。这一难题使得针对脑内疾病的治疗变得异常困难，也给药物研发带来了巨大的挑战。

　　因此，在研发针对脑内疾病治疗的药物时，首要问题就要解决如何帮助药物通过血脑屏障的挑战，以确保药物有效地到达大脑并发挥其预期的治疗效果。为了解决这个问题，科学家们正在积极研究各种方法，如改进药物结构、使用特殊的转运技术或开发新的给药方式等等，使其更容易穿过血脑屏障，发挥治疗效果。

第三代EGFR TKI穿越血脑屏障的能力

　　第三代EGFR TKI，如伏美替尼、奥希替尼和阿美替尼等，对EGFR敏感突变和T790M耐药突变非小细胞肺癌患者的活性更强，对发生脑转移的患者，依然具有卓越的治疗效果，主要是因为这些药物具有较好的脂溶性，能够更好地穿透血脑屏障，作用于大脑病灶。比如伏美替尼，通过引入三氟乙氧基吡啶结构，进一步增加药物的脂溶性和颅内进入率。相关的临床研究数据证实了伏美替尼治疗肺癌脑转移患者，颅内无进展生存期可高达20.8个月，颅内客观缓解率达91 %，颅内疾病控制率达100% [3-5]，展示了其在治疗脑转移患者的出色疗效。

　　专家介绍：

薛建新

四川大学华西医院肿瘤中心教授，博导，主任医师；
四川大学华西医院科技部副部长；
国家重要人才计划青年学者；
四川省杰青获得者；
中国健科会立体定向放射外科专委会副主任委员；
人民网-人民好医生（肺癌领域）优秀典范专家；
四川省肿瘤学会候任理事长；
四川省医师协会肿瘤医师分会副会长；
四川省肿瘤学会基因与免疫细胞治疗专委会主任委员；
以第一/通讯作者发表SCI论文多篇，包括Nat Med, STTT, Clin Cancer Res, Sci Adv, Mol Ther 等杂志。
研究方向：肺癌放疗与免疫治疗

　　参考文献：

　　[1] Harvard Mental Health Letter. Ask the doctor: What is the blood-brain barrier? Harvard Health Publishing.

　　[2] Wolff A, et al. In Vitro Blood-Brain Barrier Models-An Overview of Established Models and New Microfluidic Approaches. J Pharm Sci. 2015;104(9):2727-46.

　　[3] Soria JC, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.

　　[4] Shi Y, et al. Furmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (FURLONG): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 study. Lancet Respir Med. 2022 Nov;10(11):1019-1028. doi: 10.1016/S2213-2600(22)00168-0. Epub 2022 Jun 2.

　　[5] Lu S, et al. AENEAS: A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or MetastaticNon-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations. J Clin Oncol. 2022 Sep20;40(27):3162-3171.

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