14岁少年反复鼻衄，背后原来是这种罕见病

　　导语：不明原因的反复鼻衄，这种罕见病因不能忽视！

　　临床中遇到不明原因的反复鼻衄，伴肝脾肿大，且血常规提示全血细胞减少，会考虑

　　什么疾病呢？

　　有些疾病虽然罕见，却对患者的生活产生了深远影响。来自南方医科大学南方医院的

　　14 岁青少年男性患者面临着反复鼻衄的困扰，经过骨髓检查和实验室酶学检查，细心

　　敏锐的医生用葡萄糖脑苷脂酶活性检测揭开该罕见病的神秘面纱。

　　不明原因的反复鼻衄，全血细胞减少，伴肝脾肿大

　　患者基本情况：

　　男性，14 岁。

　　主诉：

　　反复鼻出血2 月余。

　　现病史：

　　外院血常规提示全血细胞减少，2022 年8 月26 日就诊南方医院血液内科。

　　外院检查：

　　2022-05-16 外院骨髓：骨髓增生极度活跃，粒、红、巨三系增生均旺盛，巨核细胞

　　产板功能减低，血小板减少

　　2022-05-10 腹部彩超：肝脏增大，脾肝增大，脾肝高回声团。

　　2022-05-12CT:1．肝大、脾大2．肝左叶囊肿，肝左叶钙化灶

　　骨髓检查：

　　骨髓增生明显活跃，

　　粒：红＝0.62:10

　　粒系：占32.0％增生相对减低，各阶段比值及形态大致正常。

　　红系：占52.0％增生明显活跃，以中晚幼红细胞增生为主，形态未见明显异常。成熟

　　红细胞胞体轻度大小不等，易见嗜多色性红细胞。

　　巨核系：环片一周见到巨核细胞469 个，分类100 个其中见到产板巨核细胞22 个；

　　血小板少见。

　　戈谢细胞占3.5%，此类细胞胞体大小悬殊，呈类圆形或不规则形，胞浆量丰富，淡蓝

　　色，呈洋葱皮样改变，可见交织成网状条纹样结构，胞核较小，单个或多个，呈不规

　　则形，可见扭曲折叠等现象，核染色质致密。

　　其它：淋巴细胞占12.5％部分形态不规则。

　　血象：无血片

　　图骨髓穿刺结果（2022/8/31）

　　外院实验室酶学检查：

　　葡萄糖脑苷脂酶（GBA）：0.44μmol/L /h（参考值1.26-22.23μmol/L/h）

　　诊断：

　　患者骨髓涂片见戈谢细胞，葡萄糖脑苷脂酶低于正常值，最终明确诊断为戈谢病Ⅰ型。

　　治疗：

　　患者从2023 年2 月起使用维拉苷酶α 8 支/次隔周治疗。治疗半年后血小板恢复至

　　150*109/L。

　　病例讨论

　　戈谢病（GD）是一种常染色体隐性遗传的溶酶体贮积症，其原因是机体葡萄糖脑苷脂

　　酶（GBA）基因发生变异，导致机体缺乏GBA 活性，导致其底物葡萄糖脑苷脂（也称

　　为葡萄糖神经酰胺）在肝、脾、骨骼、肺、脑等脏器的巨噬细胞溶酶体中贮积，从而

　　影响相应的组织和器官功能，继而出现相应的临床表现。

　　GBA 活性检测是GD 诊断的金标准。当患者出现不明原因的脾肿大，伴或不伴血小板

　　减少、贫血以及神经系统症状时，通过全血或干血纸片法（DBS）行GBA 活性检测，

　　若活性值低于参考值下限30%时，可诊断为GD[2]。不同分型患者的酶活性差异较大，

　　I 型患者通常表现出一定的残余酶活性，当GBA 活性值低于参考值下限但高于参考值

　　下限30%时，行GBA 基因检测可确诊。骨髓穿刺也是辅助检查之一，约30％左右的

　　患者骨髓检查能发现特征性细胞即“戈谢细胞”。该患者出现血细胞减少、肝脾肿大，

　　符合GD 的临床表现。实验室检查测得GBA 水平为0.44 μmol/L /h，低于参考值，

　　同时结合骨髓形态学检查发现特征性的“戈谢细胞”，最终确诊为GD。

　　在治疗方面，GD 的治疗方式包括非特异性治疗和特异性治疗。特异性治疗包括酶替代

　　治疗（ERT）、造血干细胞移植（HSCT）、底物减少疗法（SRT）、分子伴侣疗法和

　　基因疗法，其中ERT 是GD 的一线标准治疗方案，可通过特异性地补充患者体内缺乏

　　的酶，从而减少葡萄糖脑苷脂在体内的贮积。该患者目前正在接受维拉苷酶α这一新型

　　ERT 药物治疗，且取得较好的疗效，该药物于2021 年在我国获批上市，主要适用于

　　Ⅰ型GD 成人和4 岁以上的儿童患者[2]。根据我国共识[2]，确诊戈谢病的儿童和青少年

　　一旦出现症状，均需考虑立即开始ERT，并建议长期使用。维拉苷酶α的建议起始剂量

　　为60U/Kg，治疗6 个月后，若内脏、血液学和生化指标无改善，需提高治疗剂量。

　　血小板计数在1~2 年内恢复至100×109/L 及以上时戈谢病患儿的治疗目标之一，该

　　患者经维拉苷酶α治疗半年后即达到该治疗目标，后续需继续密切观察症状及血液指标

　　变化，酌情调整治疗方案。

　　小结

　　本次我们报告了1 例儿童戈谢病患者的诊治经历。根据研究数据显示，GD 患病率仅

　　1/10 万[1]，且发病年龄跨度很大，从婴儿期到成年都可能出现症状。儿童时期发病较

　　为常见[2]，且临床表现较成人更为严重，甚至存在畸形和早期死亡的风险。我国最新

　　调研报告中显示1-20 岁的患者约占全部调研患者的63%[3]，该患者发病年龄约为14

　　岁，属于青少年发病。

　　由于疾病的罕见性及症状的复杂多样性，导致临床对其关注度有限，且GD 的临床症

　　状与其他血液科的病相似，因此容易被误诊。研究表明，我国GD 患者的误诊时间平

　　均为3.74 年[4]。GD 的误诊和延迟诊断严重影响患者治疗，加重疾病负担，因此提高

　　其诊断及鉴别水平刻不容缓。

　　在治疗方面，ERT 是戈谢病的标准治疗方案，我国应用ERT 治疗GD 已有超过20 年

　　的临床使用经验，对于本例患者正在使用的维拉苷酶α，既往有研究显示，经维拉苷酶

　　α治疗后3 个月可观察到患者血红蛋白浓度和血小板计数等血液学指标改善，6 个月观

　　察到肝脾体积等内脏指标显著改善，在其长达7 年的扩展研究中，维拉苷酶α显示出持

　　久的疗效和长期达标[5,6]。对于经治患者而言，转换为维拉苷酶α后部分患者可见关键

　　临床参数进一步改善、Lyso-Gb1 水平继续下降，即“Booster-effect”（加强针效应）。

　　这些研究结果表明，维拉苷酶α在治疗戈谢病患者上具备独特优势。

　　蒋玲教授  南方医科大学南方医院

　　南方医科大学南方医院血液科副主任医师

　　以第一作者发表SCI论文5篇，核心期刊6篇；

　　获得国家自然科学基金1项；

　　获得广东省自然科学基金1项；

　　全国女医师协会白血病学专业组成员

　　广东省精准医学应用学会精准免疫治疗分会委员

　　广东省医师协会血液科医师分会白血病MDS专业组成员

　　广东省医师协会血液科医师分会红细胞疾病专业组成员

　　主要从事急性髓系白血病和MDS的基础研究，2019年赴美国MD.Anderson癌症研究中心从事博士后研究

　　参考文献：

　　[1] Nalysnyk L, Rotella P, Simeone J C, et al. Gaucher disease epidemiology and natural history: a comprehensive review of the literature[J]. Hematology, 2017,22(2):65-73.

　　[2] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组, 中华医学会儿科学分会血液学组, 中华医学会医学遗传学分会, et al. 中国儿童戈谢病诊治专家共识(2021) [J]. 中华儿科杂志, 2021, 59(12): 7.

　　[3] 中国戈谢病患者诊疗状况及疾病负担调研报告2023，病痛挑战基金会，戈谢病病友会，艾社康健康咨询有限公司.

　　[4] 2019 中国戈谢病患者综合社会调查.中国罕见病联盟，北京协和医院，北京病痛挑战公益基金会.

　　[5] Zimran A, Altarescu G, Philips M, et al. Phase 1/2 and extension study of velaglucerase alfa replacement therapy in adults with type 1 Gaucher disease: 48-month experience. Blood. 2010 Jun 10;115(23):4651-6.

　　[6] Zimran A, Wang N, Ogg C,et al. Seven-year safety and efficacy with velaglucerase alfa for treatment-naïve adult patients with type 1 Gaucher disease. Am J Hematol. 2015 Jul;90(7):577-83.

　　审批号：C-ANPROM/CN/VPR/0070

　　审批日期：2024/1

　　仅供医疗卫生专业人士参考