圆桌实录 | 陈怡：创新药全生命周期的准入管理在新环境下的思考和策略

导读

在“药品准入，如何管理？”-第34期卫生政策上海圆桌会议上，GBI health 首席顾问、上海创奇健康发展研究院生物医药创新中心（筹）负责人 陈怡，介绍了新的生态环境下，药品全生命周期管理的重要性，以及药品准入和药物经济学在生命周期管理中的作用。 

她认为，医保撬动的三医改革已经触及药品整个生命周期的方方面面，产品与价格优势是创新药今后医保准入的关键，药物经济学评估应贯穿在药品研发及其全生命周期管理中。

以下内容根据会议现场发言整理而成。

我们正处于一个快速发展的时代，在医保、医疗体制改革的这个阶段，会遇到很多的难点，这些难点同时也是热点问题。

以前谈药品生命周期的管理，更多是从药监局的角度谈药品安全和质量的全程控制，现在市场准入的角度也需要关注药品的生命周期管理。

我主要分享三方面的内容，第一，目前我们处于什么样的生态环境；第二，药品生命周期管理的重要性、市场准入在药品生命周期管理当中起到哪些作用；第三，药物经济学在药品生命周期管理中的作用。

▲ 陈 怡博士 GBI health 首席顾问、上海创奇健康发展研究院生物医药创新中心（筹）负责人

01 新环境下重新解读市场准入 

政策变化驱动市场准入工作，同时，政策的变化也是市场和技术的推动的结果，方方面面的变化都会对药品全生命周期带来影响。 

新环境下市场准入面临六个方面的主要变化：

◉一是创新药和新技术不断涌现。比如肿瘤等重大疾病领域的新技术、新靶点、新机制不断涌现。

◉二是医药市场竞争格局变化大。五年前国内基本上就是做仿制药，而今已有本土的创新药研发出来。新的市场格局不仅有国产仿制药和进口原研药之间在价格、质量上的竞争，还有国产创新药与进口创新药的同台竞争。

◉三是专利保护和市场独占期。近2年，专利诉讼案例上升，仿制药涉及专利纠纷的获批药数量也在上升。2017-2019年期间，SIPO（国家知识产权局）审理60件专利案件，涉及38个品种53件专利，其中“全部无效”决定占55%（33件），“部分无效”决定占33%（20件）。

新的药品专利法将于今年6月1日实施，尤其落实专利链接制度和专利延长期制度改革，为仿制药上市申请之前设置专利纠纷解决机制，对创新药而言，是非常大的鼓励。

◉四是新药市场准入速度。从药监局的审批到医保的准入、动态调整，后续到医院的准入的速度都大大提高。

比如进口创新药在中国的上市平均时间从2016年的8.4年下降到2019年的4.6年以及新药等待医保时间已经从过去的平均7年降到1年。

◉五是基金压力和药品控费。职工和居民医保在使用基金方面的压力在不断加大。国家医保局需控制药品费用，因为医疗资源有限，医保基金也是有限的。

◉六是价值证据，按价值付费。在纳入新药的时候必须要说明新药的价值，为什么比医保目录上的药品更好，这就是从药物经济学的角度来按价值付费，这是非常重要的评估工具。

进口创新药上市速度加快

根据RDPAC（中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会）联合中国药促会发布的关于创新药的发展综合性报告显示，2016年-2020年我国获批上市的创新药近200个，其中，外资药品贡献80%。

本土药品研发热点和创新药快速发展

本土药品的临床试验数量已经超过跨国药企，近50%的临床试验来自本土的新兴生物科技公司。2020年的国产一类新药批准数量是2015年药品审评审批制度改革前的5-6倍。未来3年，国产创新药将迎来上市高峰，前10名企业将平均每家每年有5-6个新药获批。

国家医保局撬动三医改革，加强对药品全生命周期的管理

其成立三年以来，出台多项重要政策已经触及到药品整个生命周期的方方面面：

◉一是新药上市定价。要考虑到市场竞争的格局，中外药品同台竞争，价格定价非常重要。

◉二是医保准入定价。现在的创新药定价是逢进必谈。

◉三是续约谈判。药品不是在目录上就一劳永逸了，国家会实时监控药品费用，如果对基金影响很大，就会进行续谈，重新调整支付标准。

◉四是药品集采。主要是专利挑战和仿制药竞争，以往主要是外资企业谈专利保护，由于本土创新药的出现，有些上市的药品再过三到五年就要过专利期了，因而本土药企也非常注重药品的专利保护。

◉五是支付制度。主要是DRG（疾病诊断相关分组）、DIP（按病种分值付费）的实施，实现临床终端的药品控费。

▲ 圆桌讨论环节

市场准入难度加大，门槛提高

◉在准入的分歧上

2015年以来，随着创新药获批上市加快速度，药企和医保方对创新药开始出现不同的理解，几年前药企认为国家重大专项的一类新药就是创新药，在今天医保局看来me too中大多是缺乏临床差异化和创新程度。所以对创新药的概念还在争论和讨论当中。

◉在准入难度上，面临两大难点

第一，一些非常昂贵的药品，尤其部分治疗罕见病的药品，至少在现阶段是国家基本医疗保险比较难以承担的，纳入医保有挑战。

第二，一些同质化的创新药，纳入医保的价格降幅很大，同时短期内“以价格换市场”还面临挑战。

◉在准入完善上，企业面临的困惑

一是创新药到底是按价值付费，还是按成本付费？包括从药物经济学角度看成本效果比较和基金影响分析哪个更重要？除了降价，有没有其他的创新准入模式可以谈判？药物经济学的数据实际上如何发挥作用？

二是基本医疗保险和商业保险之间的关系如何？

三是如何实现医院准入“以价换量”？

这些问题都是目前面临的困惑，我认为随着国家医疗保险的谈判逐步常态化，这些问题在今后会逐步关注并逐步解决。

在准入模式上，今天已经从关系和营销优势导向更多地转向产品和价格优势导向，今后一定是产品有优势、临床有优势、价格有优势的药品更有准入竞争力。

可见产品优势与价格优势成为今后医保准入的关键，但如何沟通药品价值和价格是市场准入的难点！

国际启示：市场准入专业要求随着趋势发展也不断演变

回顾国际上药品准入实践，其经历了多年的发展和变化的历程：

◉第一阶段是无条件纳入医保报销，在80年代的时候，创新药或者新药只要符合临床安全有效即可直接纳入医保报销。

当初的技术和新药比较少，也不昂贵，但随着疾病谱的变化、科技的不断发展，药品的费用也越来越贵。

◉第二阶段是传统降价，在90年代初，根据生产成本定价，或根据支付方主观想法直接降价。

◉第三阶段是基于药物经济学评估的按价值定价，在90年代底到2000年期间，是按价值定价。

价值证明必须要有三大数据，即成本效果比较结果、基金预算影响结果和新药带来的生命质量年提高。

◉第四阶段是创新准入协议，自2008年以来，国际市场准入的实践发生较大变化。

从单一谈判降价发展到准入支付协议；一体化管理转向个体化管理；支付风险从医保转向药企；目标是降低纳入医保后新药临床价值和基金影响不确定性的风险；财务协议和按结果付费协议为主要两大模式。

◉第五阶段是合作伙伴关系，近年来有一些国家已经采取合作伙伴式模式。即药企和政府共同开展超出药品本身的合作。

例如，将药品加疾病管理一起打包的定价模式，最大实现创新药对临床最终获益，几年前，此模式已经在不同欧洲国家和部分药品中开展，并取得了很好的效果。

对比我国，目前我们的价格管理模式，我个人认为正处于传统降价和药物经济学阶段，即第二和第三阶段。

02 市场准入与药品全生命周期管理-理论

如图1是药品全生命周期的理论模型，要经过六个过程，即研发、上市、增长、成熟、衰退、仿制竞争。

图 1 药品全生命周期的理论模型

药品跟其他商品不一样，具有高投入和高风险和耗时长的特点，因为仅仅研发过程就需要十个亿的研发费用，有些甚至达到二十个亿。

专利保护制度的设计是对药品研发成果的保护，确保在专利期内创新药品的市场独占期。

在专利保护到期之前，企业可以把研发费用成本覆盖回来，一旦过了专利保护期，专利悬崖和仿制出现推动药品价格大幅下降。

多年来，行业的共识是专利保护期是对药品研发企业的补偿，而专利期后药品价格下降应该对医保和社会，患者的补偿，这就是专利保护期的意义所在。

研发的费用非常高，而且从药品靶点发现到最后成药是一个漫长的过程，如果没有专利保护期，失败率会非常高，也会降低研发的积极性。

从企业市场准入管理策略上看，有效药品的全生命周期管理需要考虑三大策略

◉一是专利策略，专利保护期越长，越可以避免仿制药提早上市，专利期内确保利润最大化的周期也长。

◉二是快速准入，药品审批时间越快，新药上市时间越快；进入药品报销的速度越快，患者使用量上升，确保利润的回收时间也越快。

◉三是价格策略，上市药品价格越高，确保利润最大化的机会就越大。保持在市场独占期内价格稳定，专利期后，预防仿制药品的价格竞争。

这三大策略缺一不可，但在今天越加复杂生态环境中，在三大策略中，价格策略的管理变得越来富有挑战。

关于新药上市定价方法 

新药的上市定价非常重要，定高价还是定低价需要考虑三个因素，即适应症患者数量的多少、未满足的医疗需求有多大、市场竞争上医保可选的竞品有多少。

若适应症患者数量大或未满足的医疗需求相对较小或市场竞争上医保可选的竞品多，则定较低价格，反之则定较高价格。

国际上常用的医保准入的定价/支付标准有三种：

◉一是以成本为基础的定价。比如日本针对临床效果一般的新药，采取的成本核算加利润来定价。

◉二是参考价定价。分国际参考价格和内部参考价格。

国际参考价格是参考同一药品在不同国家的价格来定价，比如德国、荷兰就是采用这种方式，当然选择的参考国家的经济水平等各方面需要跟本国的支付能力相当。

内部参考价是同一国家、同一适应症或相似药品合成一个组， 统一设立一个支付标准。产品价格高出支付标准，患者支付差价。

◉三是以价值为基础的定价。欧洲国家通过健康产出，来感知价值。卫生技术评估新药是否物有所值，按价值定价有四个步骤：临床试验数据疗效对比分析、真实世界数据疗效对比分析、成本效果比、基金影响分析。

专利到期后药品价格的管理

专利到期后，出现仿制药，原研药的价格和销售会下降，称为专利悬崖。价格和销售的下降幅度取决于仿制数量、政府推广使用仿制的力度以及仿制和原研的质量差异。

主要有六大策略：

一是专利策略；二是知识产权保护；三是药品线延伸，药品的临床疗效和产品线不断延伸，不同的剂型、规格，或者适应症的扩展；四是仿制和授权仿制；五是政策影响；六是维持现有市场的价格。

我国创新药在不同准入政策环境下差异化表现巨大

如示意图2是药品全生命周期曲线图分析。红线实线是2015年以来的创新药所面临的药品生命周期曲线图，相比蓝色虚线即“4+7”集采之前，即多年来原研药的生命周期曲线图。

准入政策持续改进，专利药品上市速度大大加快，同时也面临专利期内，由于准入政策、市场竞争格局快速变化等原因导致专利期内药品价格可以大幅降低，药品生命周期大大缩短。

图2 药品全生命周期曲线示意图

相反的是，由于历史原因，长期以来，原研药（成熟药）的新药获批上市和医保谈判准入等待时间较长，原研药长期价格相对稳定，专利悬崖失效，与仿制药价差较大。

03 药品全生命周期政策因素-案例 

▲ 陈怡博士与听众现场互动

通过实际案例说明在新环境下，医保控费和市场同质化竞争下药品全生命周期严重缩短, 研发回报受挫。

药品生命周期的管理与行业竞争格局的变化有非常大的关系。PD-1 (程序性死亡受体1)是谈论的非常多的一个典型案例，其医保谈判降幅超过80%，现在的定价相当于美国价格的10%。

创新药聚焦热门靶点，差异化竞争严重不足

在中国申报临床的PD-1的数量自2014年出现一家以后，后续共有55家厂家在PD-1产品上做研发和临床实验，临床实验数量接近两千个，这种研发重复性的建设会带来同质化竞争。

此外，ADC（抗体偶联药物）、BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）等靶点也有不少的厂家在研发相关药物，可见现在的创新药聚焦于热门靶点，导致差异化竞争严重不足。 不可否认的是，即使有同质化竞争，也是行业发展的正常过程，尤其经历这个痛苦的准入过程之后，长期发展带来更多是研发的理性化和创新的差异化。

但值得一提的是PD-1的相关产品包括本土创新，其实本土创新药在抑制高昂的价格上发挥了一定作用，至少在现阶段，解决部分药品可及性问题。市场竞争同质化是不可避免，但过度同质化会产生系列问题。

市场在后面2-3年将面临挑战和转型

◉一是医保控费倒逼进口和国产同时创新，但总体国产创新水平大幅提升需要时间。

◉二是商业保险发展需要实践，也不可能一步到位。

这么清晰的趋势,指明企业在产品研发时的布局是很重要的。

现实挑战是价格战不可避免，赛道越拥挤，价格战越激烈，药品生命周期越短。

控费潜在影响是外资延迟新药到中国上市时间或者国内企业出海，推动临床研发商业化、国际化。

要为价值投资，资本随着医保的寒流而逐渐冷静下来，更加注重差异化创新，医保为有创新的临床价值的药品买单。

创新药要有价值创新，即有临床差异化，为临床未满足的需求带来有价值的、有重大突破的创新才是投资的价值所在。

04 药物经济学贯穿药品的生命周期管理

由于医保支付方和药监部门对药品安全和有效数据有不同的考量

医保主要是为临床差异化买单，国家药监局监管药品的安全有效和获批上市。临床试验收集药品的安全和有效性数据，对应国家药监局，药品获批上市是主要目标。

药物经济学评估应贯穿在药品研发及其全生命周期管理中，其包括药物研发阶段，市场准入阶段和临床使用阶段。

研发临床阶段的布局，医保支付方对新药差异化的准入考虑以及临床阶段新药的再评价等都需要纳入药物经济学评估，以及提前与相关方，尤其医保对新药价值的沟通和反馈。

例如，在药物研发阶段，要做药物经济学方面的考虑，避免做一些me-too（特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当）产品的投资，因为这样大量临床试验会被浪费。在临床使用阶段，药物经济学评估是通过真实世界数据来证明药品的临床价值。

药品研发临床阶段影响药物经济学评估的相关因素包括是市场和医保需求。尤其是提前考虑医保的购买意愿和支付标准。

临床方案设计以及临床资源数据。比如临床试验流程与实际流程、患者依从性、药品成本费用、医疗机构费用、社会费用等数据都要收集好。

总结得出，药物经济学评估纳入临床试验是药品生命周期管理中的重要策略，主要有四个要点：

◉第一个要点，首先是临床价值，然后才是药物经济学评价。因为产品如果没有临床价值，那么谈药物经济学评价的意义就不大。

◉第二个要点，价值证据的产生和持续沟通须贯穿在临床和药品生命周期的管理中。国家已经对药品进行全方位、全生命周期的管理，即使进入目录后也要收集药品相关数据。

比如2019年有150个药被调出目录，2020年有29个药品调出目录。所以在药品全生命周期中要持续地收集数据。

◉第三个要点，价格和医保观点应提早纳入药品研发和临床试验的计划中。

◉第四个要点，真实世界数据证据可以提升药物经济学研究客观性。真实世界数据越来越重要，尤其将来要从单一谈判价格向创新准入模式走的话，医保也希望为真正的价值买单。 

比如按疗效付费，必须要有真实世界数据，证明药品在真实世界里收集的数据和临床数据疗效一致。

总结下来，我有以下几点思考：

◉第一，中国的医保控费管理起步晚，比欧洲国家至少晚15年。我一直认为中国现在的医疗体制，即政府主导医疗保险，和欧洲的single payer模式非常相近。

虽然我国从2018年新的国家医疗保障局成立三年的时间里，但是跟欧洲国家比，各项政策才刚刚开始，大家要意识到这个趋势。

◉第二，今天国家医保局采取的各种控费措施，在其他一些国家都有丰富的实践经验。市场准入的相关人员和行业里的各界人士应该要清醒地认识这点。

◉第三，纳入医保报销，需要临床优势和价格优势，两者缺一不可。

◉第四，研发布局阶段，提前纳入药物经济学评估。这对后期产品成功纳入医保会起到很大的帮助作用。

◉第五，医保控费趋势不变，药品研发生产等成本控制变得尤其重要。价格竞争追根究底是成本竞争。所以要达到社会期待的价格，在研发新产品的过程当中，成本的控制非常重要。

◉第六，高值药品纳入医保可以探索更多创新型支付协议。在现有的单一降价谈判模式上，可以通过地方试点，与厂家合作，探索更多的创新药准入模式。

◉第七，商业保险 （城市普惠险）规模化需要时间和探索。商业保险的发展一定是个趋势，因为多层次的医疗保障，可以提供不同的人群的相应的保险制度安排。

目前来看，商业保险、城市普惠险都还需要一段时间来发展，不断探索，以达到患者、企业、政府共赢。

药品生命周期的长短将取决于其创新突破、临床差异化、市场独占期、医保资格和成本控制。

陈怡 博士

陈怡 博士GBI health 首席顾问、上海创奇健康发展研究院生物医药创新中心（筹）负责人 拥有20多年中美两国政府和私营企业的专业和管理工作经验。她先后担任世界银行总部亚太区事业部经济学家，美国联邦劳工部资深经济官和亚洲开发银行社会保障项目顾问。企业高管经验包括BD医疗，美国礼来制药，雅培制药和歌礼生物，期间分别担任礼来(中国)和歌礼生物的企业和政府事务部副总裁。 

在中国外商药品研制和开发行业委员会 （RDPAC）期间，她领导多项大型研究课题，成功启动我国医药界第一个“关于高值药品谈判机制模式研究”、“药品价格国际比较”和“制药企业药品质量管理体系”等影响行业发展和医药改革策略的重要课题。2014年她参与撰写世界银行暨世卫组织的“健康中国，深化中国卫生体制改革”报告民营医院发展部分。 上海创奇健康发展研究院资深研究员、中国社会保障学会医保专业委员会和中国卫生经济学会的理事成员。美国犹他大学经济学博士学位，曾在宾夕法尼亚大学担任课题研究员，在乔治华盛顿大学客座任教宏观经济学，获得复旦大学国际经济学的学士学位。