2022年NCCN指南盘点——胃癌的系统治疗方案

胃癌仍然是一个主要的全球性健康问题。在全球范围内，2021年有100多万例病例，导致76.8万多人死亡，使胃癌成为世界上第五大最常诊断的癌症和第三大癌症相关死亡原因。在过去的几十年里，胃远端肠型胃癌的发病率显著下降，然而，胃近端弥漫性胃癌的发病率呈上升趋势。这种增加的病因仍然难以捉摸，可能是多因素的。本文是从2022年最新版本NCCN胃癌指南中甄选的对不能切除的局部晚期、复发或转移性胃癌的管理，并盘点了胃癌的系统性治疗方案。(查看这些指南的完整和最新版本，请访问NCCN.org)。

1、胃癌的基本知识

超过95%的胃癌是腺癌，通常根据解剖位置和组织学类型进行分类。弥漫性型的特征是低分化、散在的印戒或非印戒形态的肿瘤细胞弥漫性浸润于粘连性间质中的胃壁，多见于低风险地区，多与遗传性遗传异常有关。肠型胃癌常与环境因素如幽门螺杆菌感染、吸烟、高盐摄入等饮食因素有关。虽然几项荟萃分析的结果显示轻度或中度饮酒与胃癌风险之间没有明显的联系，但它们确实显示大量饮酒与胃癌，特别是非贲门性胃癌之间存在正相关。

胃癌的初步检查可将患者分为3个临床阶段:1、局限性癌症(cTis或cT1a期)；2、局部肿瘤(cT1b-cT4a期;cM；3、转移性癌症(cT4b期;cM1)。

2、不可切除的局部晚期、复发或转移性胃癌的治疗

不可切除或转移性疾病的治疗可包括以缓解症状和延缓进展为目标的全身治疗和/或放化疗，并应结合以症状为导向的最佳支持治疗。决定是单独提供姑息性/最佳支持性护理还是全身治疗取决于患者的表现状态。局部晚期或转移性疾病的全身治疗

2.1一线疗法

局部进展期或转移性胃癌患者全身治疗可缓解症状，改善生存，提高生活质量。由于毒性较低，晚期患者首选使用2种细胞毒性药物的一线全身治疗方案。在一个方案中使用3种细胞毒性药物应保留给身体健康、PS良好且易于进行频繁毒性评估的患者。由于毒性较低，奥沙利铂通常优于顺铂。

对于HER2过表达阳性的腺癌患者，应在一线化疗中加入曲妥珠单抗(优先与氟嘧啶和铂类药物联合使用。FDA批准的类似于曲妥珠单抗(生物仿制药)的生物医疗产品是一种合适的替代品。Pembrolizumab（帕博利珠单抗）也可加入该方案治疗HER2过表达阳性腺癌。HER2过表达阴性疾病的首选方案包括尼武单抗联合氟嘧啶(氟尿嘧啶或卡培他滨)和奥沙利铂，用于CPS≥5的PD-L1表达水平的肿瘤(1类)Nivolumab（纳武单抗）在某些情况下适用于CPS <5的肿瘤。

HER2阴性疾病的首选方案还包括氟嘧啶(氟尿嘧啶或卡培他滨)联合奥沙利铂或顺铂。铂类药物联合卡培他滨的方案也在一些研究中对晚期胃癌患者进行了评估。以伊立替康为基础的一线治疗方案已在涉及晚期或转移性胃食管癌患者的临床试验中得到广泛探索。因此，FOLFIRI可能被推荐作为晚期或转移性胃癌患者的一线治疗方案。其他推荐的一线治疗方案包括紫杉醇与顺铂或卡铂，多西他赛与顺铂，单剂氟嘧啶(氟尿嘧啶或卡培他滨)，多西他赛或紫杉醇。在这种情况下，多西他赛、卡铂和氟尿嘧啶是2B类推荐药物。

2.2二线和后续治疗 

二线或后续治疗方案的选择取决于先前的治疗和表现状态。Ramucirumab（雷莫芦单抗）联合紫杉醇(首选)或作为单一药物是第1类推荐用于二线或后续治疗。fam - trastuzumab deruxtecan-nxki是HER2过表达阳性且既往接受曲妥珠单抗基础治疗的腺癌患者的二线治疗选择。

单药多西他赛、紫杉醇、和伊立替康也是二线或后续治疗的1类首选方案。FOLFIRI是首选的治疗方案，如果以前没有在一线治疗中使用过，则可以安全地用于二线治疗。FDA于2019年批准trifluridine和tipiracil（曲氟尿苷替匹嘧啶）方案用于先前治疗的复发性或转移性胃和EGJ腺癌，基于全球III期TAGS试验的结果。对于症状轻微或没有症状且有吞咽药物能力的小体积胃癌患者，应该考虑采用这种治疗。

3、靶向治疗

目前，几种靶向治疗药物，曲妥珠单抗，pembrolizumab/nivolumab（帕博利珠单抗/纳武单抗）和entrectinib/larotrectinib（拉罗替尼/恩曲替尼）已被FDA批准用于晚期胃癌。曲妥珠单抗的治疗是基于HER2过表达的存在pembrolizumab/nivolumab的治疗基于PCR/NGS检测MSI或IHC检测MMR, IHC检测PD-L1表达，或NGS检测高TMB。TRK抑制剂entrectinib和larotrectinib的治疗是基于NTRK基因融合的检测。应首先考虑使用IHC/ISH/靶向PCR，然后酌情进行NGS检测，以鉴定ERBB2扩增、MSI状态、MMR缺陷、TMB和NTRK基因融合。

3.1 Trastuzumab

ToGA试验确定曲妥珠单抗联合顺铂和氟嘧啶作为HER2过表达阳性晚期胃食管腺癌患者的标准治疗方案。

II期HERXO试验评估了曲妥珠单抗联合卡培他滨和奥沙利铂在HER2过表达阳性晚期胃或EGJ腺癌患者一线治疗中的疗效。在HER2过表达阳性腺癌患者的一线化疗中，曲妥珠单抗应联合氟嘧啶和铂类药物(奥沙利铂因毒性较低而优于顺铂)。fda批准的生物仿制药是曲妥珠单抗的合适替代品。曲妥珠单抗可与其他化疗药物联合用于一线治疗，但不应继续用于二线治疗。

3.2 Fam-Trastuzumab 

Deruxtecan-nxki

Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki是一种抗体药物偶联物，由曲妥珠单抗和一种细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂由可切割的四肽基连接物连接而成。fam-曲妥珠单抗deruxtecan-nxki治疗晚期或转移性胃或EGJ腺癌的疗效和安全性在fate - gastric01期试验中进行了评估。FDA已批准fam-trastuzumab derextecan-nxki用于治疗HER2过表达阳性的二线或晚期肿瘤患者。因此，fam-曲妥珠单抗derextecan-nxki可作为HER2过表达阳性腺癌患者在先前曲妥珠单抗治疗方案失败后的二线或后续治疗选择。

3.3 Ramucirumab

Ramucirumab是一种VEGFR-2抗体，在两项III期临床试验中，对先前治疗过的晚期或转移性胃食管癌患者显示出良好的结果。基于这些结果，ramucirumab(作为单一药物或与紫杉醇联合使用)被FDA批准用于治疗铂或氟嘧啶为主的一线化疗后难治性或进展性的晚期胃或EGJ腺癌患者。指南推荐ramucirumab作为单药(第1类)或与紫杉醇联合使用(第1类;作为晚期或转移性胃腺癌患者二线或后续治疗的治疗方案。Ramucirumab联合FOLFIRI可作为二线或后续治疗的一种选择。Ramucirumab联合伊立替康也是晚期胃癌患者二线或后续治疗的一种选择由于国际III期RAINFALL试验的结果，在treatment-naïve转移性胃食管腺癌患者中，使用ramucirumab治疗并不能降低疾病进展或死亡的风险，目前不建议在一线化疗中添加ramucirumab。

3.4 Nivolumab

Nivolumab是一种单克隆PD-1抗体，于2021年4月获得FDA批准，与氟嘧啶和铂基化疗联合用于晚期或转移性胃癌患者的一线治疗。因此，nivolumab联合氟嘧啶和奥沙利铂为基础的化疗是PD-L1 CPS≥5(1类)的HER2阴性胃癌患者的首选一线治疗方案，在某些情况下对PD-L1 CPS <5 (2B类)的肿瘤有用。

3.5 Pembrolizumab

Pembrolizumab是一种PD-1抗体，于2017年获得FDA批准，用于治疗不可切除或转移性MSI-H或dMMR实体瘤患者，这些患者在先前治疗后已经进展，并且没有令人满意的替代治疗方案这是首个组织和部位不可知的批准，基于来自5个多中心单臂临床试验的149名MSI-H/dMMR癌症患者(90名患者患有结直肠癌)的数据。

2020年6月，FDA批准pembrolizumab用于经FDA批准的检测确定的转移性TMB-H实体瘤患者的治疗，基于数据，派姆单抗可用于MSI-H/dMMR或TMB-H胃食管肿瘤的二线或后续治疗。

3.6 Dostarlimab-gxly

Dostarlimab-gxly是一种抗PD-1抗体，于2021年8月被FDA批准用于治疗dMMR复发或先前治疗后进展的晚期实体瘤患者，这些患者没有令人满意的替代治疗方案，并且之前没有接受过PD-1或PD-L1抑制剂。

3.7 Entrectinib and Larotrectinib

涉及NTRK1, NTRK2或NTRK3的基因融合编码TRK融合蛋白(TRKA, TRKB, TRKC)，其具有增加的激酶功能，并涉及许多实体肿瘤的肿瘤发生，包括头颈部，甲状腺，软组织，肺和结肠。尽管认为NTRK基因融合在胃食管癌中极为罕见，但一个病例报告提供了证据，证明NTRK基因融合确实发生在胃腺癌中，并且可能与侵袭性表型相关。

2018年，FDA加速批准TRK抑制剂larotrectinib用于患有实体肿瘤的成人和儿童患者(12岁及以上)的治疗，这些实体肿瘤具有NTRK基因融合，没有已知的获得性耐药突变，要么是转移性的，要么是手术切除可能导致严重发病率，并且没有令人满意的替代治疗或治疗后癌症进展。这是FDA第二次批准用于治疗癌症患者的组织不可知，基于3个多中心单臂临床试验的数据。

2019年，FDA批准了第二种TRK抑制剂entrectinib，用于与larotrectinib相同的适应症，以及肿瘤ros1阳性的转移性非小细胞肺癌成人患者。数据表明，entrectinib和larotrectinib在NTRK基因融合阳性肿瘤患者中诱导持久和有临床意义的反应，且安全性可控。因此，对于NTRK基因融合阳性的胃癌患者，建议将entrectinib和larotrectinib作为二线或后续治疗方案。

4、总结

胃癌通常在晚期才被诊断出来。胃癌的危险因素包括幽门螺杆菌感染、吸烟和高盐摄入。一些胃癌与遗传性胃癌易感性综合征有关。NCCN胃癌指南为胃癌患者的管理提供了一种基于证据和共识的治疗方法。多学科团队管理对胃癌患者的管理至关重要。最佳的支持性护理是治疗的一个组成部分，特别是对于不可切除的局部晚期、复发或转移性疾病患者。不可切除或转移性疾病的患者可接受最佳的支持性护理和姑息治疗，包括或不包括全身治疗或放化疗，这取决于他们的表现状况和既往治疗。靶向治疗在晚期胃癌患者的治疗中取得了令人鼓舞的结果。研究人员希望继续鼓励胃癌患者参与精心设计的临床试验，研究新的治疗策略，以实现进一步的进展。

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