我一直说科普不能代替临床诊疗，甚至科普可能是把双刃剑，同样如前文所述，即使是在诊疗领域内，医患双方的探索求真与过度诊治也是个复杂的课题，比如甲状腺癌，现阶段影像定位联合细胞病理、再联合分子靶标多层次早期诊断体系尚不完善，B超筛查甲状腺结节的影像学表现多样化，即使有典型的超声特征比如低回声、微小钙化、边缘不规则、纵径>横径、血供丰富、可疑淋巴结也未必说明一定恶性，再即使确诊恶性，相当多的也是惰性发展，切与不切仍存争议，甚至是否做甲状腺结节穿刺也受医疗水准、指南理解差异、医患双方心理博弈等因素左右【美国甲状腺学会ATA于2015年初发布关于甲状腺细针穿刺FNA的新版指南：1)超声检查对于原发灶直径<1 cm，不合并高风险超声特征和颈部转移淋巴结时，推荐随访至>1 cm后再行FNA检查；2)如果超声检查考虑颈部转移淋巴结来源于甲状腺癌，推荐对颈部可疑淋巴结行FNA检查及洗脱液Tg检测。3)甲状腺滤泡癌直径<2 cm时很少发生远处转移，提示高回声结节直径至少>2 cm才考虑行FNA检查】。
国内就诊情况复杂，即使无症状的体检患者在发现甲状腺微小结节后也会极度担忧，恐癌等情绪暴涨，迫切要求明确诊断而进行FNA检查甚至不分良恶都要求手术治疗。本篇本想进一步写一些这方面的体会，又担心才疏学浅，误导观众，今天发现有人去年写过类似文章，属国家自然科学基金资助项目，原作者为西安市长安医院肿瘤科郑平菊、第四军医大学病理学与病理生理学教研室师建国等人，借花献佛，供诸位阅读、思考。
“肿瘤的过诊断和过治疗”：
肿瘤是高致死性疾病。长期以来，医学界对减少肿瘤死亡的基本方针是“早期诊断、早期治疗”的双早八字方针。随着影像和检验技术的进步和人们防癌意识的增强，早期肿瘤的诊断比例有了很大提高。但是肿瘤的死亡率并没有下降。这里很显而易见的一个问题是，这些早期诊断的、患者并无症状的肿瘤，如不治疗，不通过筛查，是否一定会发展到临床肿瘤，成为致死性的肿瘤呢？我们以文献比较全的乳腺癌、肺癌、前列腺癌和甲状腺癌等为例做分析。
1 肿瘤的过诊断
1. 1 乳腺癌
在西方国家乳腺癌的发病率很高，20多年前就开始开展定期的体检筛查。结果早期乳腺癌的诊断比例的确有了明显的增高。以SEER的资料为例，1975年前乳腺原位癌的发病率是6/10万，而2004的发病率是32/10万。乳腺浸润癌的比例也有所上升。但乳腺癌的死亡率却变化不大。这不能不让人怀疑，这些筛查出来的早期肿瘤中，有多少是真正的“癌”，有多少是“过诊癌”。人群的队列研究证明了相当部分“过诊癌”的存在。比如，在两个乳腺癌发病率相同的人群，通过长期的队列研究发现，做筛查的人群中这段时间共有741例诊断为乳腺癌，其中264例是患者就诊诊断，而477例是经筛查诊断。而同期未经筛查的人群中发病人数为626例。这样就很容易算出，筛查出的乳腺癌中约115例是多出来的，约占筛查诊断病例的1/4。理论上说，这115例就是过诊断的癌，对这些病例的任何治疗都是过治疗。应该说明的是，这里的过诊断，并不是错误的诊断，都是病理学证明的。这些筛查诊断的病例，尽管有1/4的过诊断的存在，在治与否的取舍上，又如何决定呢？特别是要做乳房切除的话，如果患者和医生都知道有1/4的切除是不必要的，那么患者这个知情同意的决定定然是很艰难的取舍。那么，从病理生物学上如何解释这些过诊断的病例呢？首先，是原位癌的定性问题。自从80年前Broders首先描述原位癌以来，人们一直把原位癌做为早期的癌，认为浸润癌是原位癌细胞基因突变的进一步积累发展而来。但后来的长期随访研究却发现，原位癌病变器官以后发生浸润癌的仅为一小部分，且要经过相当长的时间。后发的浸润癌与原有的原位癌病变是否有关系，并不知道。另外，美国的研究还发现，原位癌的发病年龄要比浸润癌低的多。在绝经后，乳腺原位癌的发病率逐年下降，但浸润癌的发病率在逐渐上升，直到61岁达到高峰。还有很多分子病理学的资料，都说明原位癌并非浸润癌的前期病变。从另一方面讲，原位癌没有血管也没有淋巴管，不具备转移的基本条件。所以，无论从组织结构的特征上，还是从肿瘤的发生过程上，原位癌都不是真正的癌，也不应该说是癌前病变，而是非恶性病变(non - malignant lesion)。原位癌和浸润癌两者的关系，并非如花与果，而是如小白鼠和大白鼠。我们知道，大白鼠并非长大的小白鼠。浸润癌与原位癌是两种独立的不同性质的独立病变，没有前后的时程关系。Wang RA等人提出的肿瘤发生的干细胞错位学说(stemcell misplacement theory，SCMT)对乳腺癌和乳腺非恶性病变的发生均有比较圆满的解释。除了原位癌以外，还有一些生长缓慢预后较好的浸润癌，也是容易过诊断的病例。这些肿瘤从生物学性质上说，因生长缓慢而有“懒癌”(indolent cancer)的称谓。这些癌的自然病程可能达到10年或20年以上，如不筛查，很多患者在自然死亡前不会因其引起的不适而就诊。
1. 2 肺癌
肺癌是高恶性的肿瘤，在肿瘤引起的死亡中排第一位。所以，肺癌的早期诊断从理论上说，极其重要。从肿瘤统计学上看，肺癌的发病率逐年上升，但肺癌的死亡率却变化不大，病死率(病死与患病的比例)由早期的95%以上下降到现在的85%左右。可问题是，现在诊断出的肺癌病例多少是以前诊断不出的“早期”癌呢？还是上述乳腺癌同样方式的队列研究发现，经筛查诊断的肺癌中，有50%是过诊断。另外即便不是筛查，因其它原因做检查，现在的影像技术如螺旋CT也能查出很多以前不能发现小肿瘤。但这些肿瘤如果不做螺旋CT，可能永远也发现不了。把这些数据综合起来，我们可能会发现，现在肺癌病死率从95%下降到85%，这10%的降低可能并不是医学的进步所致。那些能长期生存的患者是原本不会发展到临床阶段的早期诊断的结果。换句话说，如果不是影像技术的进步和筛查，这部分人永远不会被贴上“肺癌患者”的标签。这并不是说，现代医学的进步没有带来任何好处，只是这些好处有多大，并不好评价。
1. 3 前列腺癌
前列腺癌是老年男性发病率很高的癌。在中国，前列腺的发病率属世界最低，但上升的速度也很快。这有两方面的原因。一方面是人口的老化，寿命的延长；另一方面是饮食结构的改变，肉食比例的增加。在国外的尸检资料看，隐性前列腺癌的比例很高。PSA定量和超声检查都是非常灵敏的检测技术。用这些手段进行定期的筛查，定然会查出不少前列腺癌。同样，这些癌在病理学的诊断上并没有问题。但是，因其生长缓慢，这些高龄老人多数在自然死亡前如不筛查并不会因此而就诊。所以，前列腺癌的筛查导致的过诊断，就不是20% - 50% 的问题，而可能是70% - 90%以上。所以，目前多数学者不主张进行前列腺癌筛查。
1. 4 甲状腺癌
甲状腺癌发病率的上升是所有肿瘤中最快的，很大程度上拜赐于超声技术的发展。在国外的统计中，超声筛查诊断的直径小于1. 0cm的微小乳头状癌达40%以上。可这些微小癌的切除并不降低甲状腺癌的死亡率和其余类型癌的发病率。说明这些微小癌总体上是不发展的。有人估计，如不做筛查，这些肿瘤的自然临床就诊率在1%以下。也就是说，过诊断率在99%以上。但既然诊断了“癌”，又有谁会选择不治疗呢？
从上述分析来看，过分强调早诊早治必然导致相当部分的过诊断和过治疗。从肿瘤流行病学的分析看，除了宫颈癌的定期筛查、预防使宫颈癌的发病率下降50%以外，其余肿瘤都没有看到筛查带来的好处。当然，筛查能够使部分患者免于死亡，但是代价巨大。据推算，通过筛查每挽救1个乳腺癌患者的生命，就会有2 - 10个过诊断，部分可能是以切除乳房为代价；5 -15人过早知道其患癌，这些早诊断对其预后并无影响，但让这些患者减少了数年无病的时光；200 -500人会得到虚假预警，其中50 - 200人要经过有损伤的组织活检。除了这些身体的伤害，还有难以估量的医疗资源的损耗。儿童神经母细胞瘤的筛查是检测尿中的香草扁桃酸，耗费很低，但这一肿瘤大部分可自愈，筛查过诊断率在75%以上。所以，日本经过几年的实行以后，发现弊大于利，遂终止了筛查。胃癌的早期诊断是另一个问题。日本的胃癌发病率都很高，全民医疗保健，定期进行胃镜检查。胃黏膜的类似原位癌的病变，按WHO的标准，不诊断为癌。但按日本的标准，则诊断为癌。原因是，日本的内窥镜技术精良，这些早期诊断的“癌”，经内镜下做黏膜部分切除即可，损伤很小。但在其他国度，诊断为胃癌一般则至少是半胃甚至是全胃切除，代价太大。但这里给出的一个佐证是，胃的原位癌也不是癌。
2 肿瘤的过治疗
肿瘤的过治疗有两个方面的含义。一是上述讲到的对过诊断的病例，任何针对肿瘤的治疗都是没有必要的过治疗。另一方面，是由于对肿瘤的恐惧从而在肿瘤的治疗策略上“宁过之勿不足”的杀鸡用宰牛刀式的治疗。可以说，近代医学从认识肿瘤起，治疗的方式就是从过治疗开始，而后逐渐科学地优化。如乳腺癌的治疗，以往的根治手术和扩大根治术，手术损伤极大，还兼将双侧卵巢和双侧肾上腺切除。当然，这也与当时没有有效抗雌激素药物有关。反过来看，现在的保乳手术在以前那个时代也是难以想象的。同样，我们看骨肿瘤的治疗，截肢手术已经很少。从今天的观点看，以往的截肢的代价在挽救患者的生命上并没有大的帮助。宫颈病变的过治疗也是广泛存在的问题。虽然在报道的病例中，宫颈原位癌即便全子宫切除也有转移的报道，但大宗病例的研究显示，锥切治疗和全子宫切除的预后并无区别。但对“癌”和“瘤”字的恐惧，使医生很倾向于劝患者做子宫全切。本来，对于CIN 3原位癌，锥切治疗已经足够，但现实中，CIN 2的病变做子宫全切除的也很常见。这或许是WHO 对宫颈病变再次易名的苦衷。从“癌变”到“瘤变”，再改为“病变”，既是对这一病变的生物学的认识的进步，也有为减少过治疗，保护妇女子宫的考虑。同样，这也告诉我们，原位癌真的不是癌。美国NCI的一个工作组，最近建议对原位癌的病变进行全面的重新命名，或许就是其意义所在。
3 小结
随着医疗条件的改善和医学检测技术的发展，肿瘤的早期诊断已经由以往的“期待”变成现实。但任何事物都有两面性。早期诊断给患者带来更高的治愈机会的同时，也让很多本来不会发展到临床癌阶段的受检者被贴上了“早期癌症患者”的标签，从而经受不必要的治疗，还有心理的创伤，以及事业、家庭等的多方面的影响。但应该指出的是，这些过诊断在目前的诊断标准看，并不是错误的诊断。留给我们思考的问题是，哪些肿瘤的筛查应该继续，哪些应该停止。
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